Anesthesiology临床焦点综述：贫血的围术期风险和治疗策略

2021-07-13 古麻今醉

据估计，全球逾10亿人贫血，贫血仍是导致患者病残的最常见原因之一。

据估计，全球逾10亿人贫血，贫血仍是导致患者病残的最常见原因之一。在患有严重疾病及正接受外科诊疗的患者中，贫血也十分常见。贫血同围术期病死率和病残率的显著关联，引起了麻醉学者的关注。只有理解贫血风险，才能促进临床医务人员和研究人员明确其病理生理并制定有效的治疗措施。理解贫血相关损伤的潜在机制，能增强有效治疗贫血措施的实际应用，研究新的治疗措施。

2021年7月1日，Anesthesiology杂志刊发来自加拿大多伦多大学两位学者的临床焦点综述，就贫血的围术期风险和治疗时机等进行了全面详实的阐述。麻海新知对其重点内容予以编译，以飨读者。

围术期贫血的定义

WHO对贫血的定义是，男性血红蛋白浓度低于13g/dl，女性血红蛋白浓度低于12g/dl。输注红细胞可提高低于13g/dl患者的围术期血红蛋白浓度。Warner等近期发表的综述则认为，对于贫血的定义，建议不论性别，当血红蛋白浓度低于13g/dl即视为贫血。原因在于，对围术期患者而言，贫血与预后不良相关，贫血可提高输注红细胞的几率。

为对贫血风险进行更好的分类，临床研究关注以下3方面影响：（1）围术期贫血（慢性贫血或是先前已存在贫血）；（2）因手术导致的急性贫血（通常与急性失血和液体复苏有关）；（3）术后贫血，其明显受围术期和因手术导致贫血的综合影响。有研究表明，血红蛋白浓度以相对比例改变或“Δ血红蛋白浓度”也是患者预后不良的重要预测指标。最后，随慢性贫血而发生的生理改变，含2，3-二磷酸甘油酸的增加以及其他机制，可能是具有保护性的，因为患有慢性贫血的患者其死亡风险低于患有急性贫血的患者。

理解贫血相关器官损伤和死亡的机制，是研究以及应用可改善预后不良的有效治疗措施的关键。来自贫血实验模型的数据显示，限制氧运送至组织（如组织低氧）等常见机制，可能会导致贫血患者预后不良。有研究支持贫血诱发的组织低氧可能导致同临床贫血相关病理生理改变的假设（图1、2）。识别这样的统一机制，将有助于甄别与所有贫血类型相关的重叠风险。该方法包含评估贫血可能是器官损伤和病死率的一项独立随机风险因素，但不排除贫血也可能是患者患有严重伴随疾病所表现出的“生物标记”的可能性。

图1贫血严重程度与器官损伤存在关系，如细胞能量代谢异常、急性肾损伤、卒中、心肌梗死或心衰等

图2急性贫血时全身生理及细胞功能变化

围术期贫血较常见，并与重要器官损伤有关

来自大型回顾性研究的数据库以及前瞻性队列研究的数据表明，接受心脏手术和非心脏手术的患者中有30%的患者患有贫血。在这些研究中，“慢性”围术期贫血以及“急性”因手术导致的贫血都与器官损伤和病死率增加有关。在接受心脏和非心脏手术后，慢性围术期贫血和急性因手术导致的贫血是术后病死率极有效的预测指标。考虑到器官损伤机制，急性贫血时组织低氧（细胞功能衰竭）以及包含肾脏组织低氧、心输出量和心肌收缩功能增加、脑血流量增加这些同贫血相关的反应的影响，可能会引起器官血流再灌注最佳化，但也可能引起具有临床表现的器官损伤及病死率增加。

急性肾损伤

大型回顾性研究数据库的分析表明，围术期贫血同接受心脏和非心脏手术的患者发生急性肾损伤风险增加有关。体外循环的急性血液稀释也同急性肾损伤和术后依赖透析有关。急性肾损伤和术后依赖透析与急性血液稀释的程度成比例。

脑卒中

围术期贫血及急性因手术导致的贫血同脑卒中发生有关，脑卒中的发生与围术期贫血程度和发生于手术时期的最低血红蛋白浓度相关。

心肌损伤以及心肌梗死

因手术导致的急性贫血所致影响的分析表明，随血红蛋白水平降低，心肌梗死的风险增加。近期，更多来自大型前瞻性随机对照试验和队列研究的回顾性数据分析表明，在接受心脏和非心脏手术后，因手术导致的贫血和术后贫血都与肌钙蛋白水平升高、心肌损伤增加和病死率升高有关。

贫血与预后不良的关系——来自大型回顾性研究的结果

大型临床研究分析对贫血相关风险的强度提出了一些见解。基于美国外科医师学院NSQIP项目数据库，一项纳入227425例非心脏手术患者的回顾性分析表明，69229例（近30%）患者患有贫血。贫血患者的病死率、心肌损伤、呼吸功能障碍和肾损伤风险也相应增加。来自国际手术预后研究数据库的研究结果表明，38770例患者中有11675例（近30%）患者患有贫血。中度贫血的患者（8.0~10.9g/dl），其院内病死率及心肌梗死风险增加。接受心脏手术后，贫血也会导致患者病死率和病残率增加。Klein等对一项纳入19033例心脏手术患者的研究进行分析，其中5895例（31%）患者诊断为贫血，围术期贫血同病死率增加相关。Karkouti等表明，3500例贫血患者中，约26%患者院内死亡率、脑卒中和急性肾损伤综合风险增加。对贫血程度分层的研究表明，随贫血严重程度从轻、中至重，病死和病残风险也逐渐升高。

贫血严重程度和预后不良的关系

急性贫血程度和预后不良风险的关系，在以下2种情况得到阐明：（1）接受非心脏手术但拒绝血液输注的患者；（2）接受体外循环并行急性血液稀释的贫血患者。对拒绝输注红细胞的患者而言，急性贫血程度能预测病死率，血红蛋白浓度每降低1g/dl会导致病死率风险升高。据估计血红蛋白浓度接近3g/dl时病死率为50%，恰好符合血红蛋白浓度低于3g/dl时氧代谢呈氧供依赖性。患有严重低血红蛋白水平的患者，病死率会升高；患有极低血红蛋白水平的患者，预测病死率为100%。

患有严重急性贫血的患者中，尝试运用血红蛋白氧载体的治疗措施达到降低极低血红蛋白水平所引起的病死率的高风险。在这些情况下，运用血红蛋白氧载体的治疗措施，可能降低病死率。在北美，这些治疗措施尚未取得管理部门的许可。必须仔细权衡运用血红蛋白氧载体治疗危及生命的严重贫血的潜在益处，有临床试验表明，在不太严重的贫血患者中，运用血红蛋白氧载体治疗贫血可能增加心肌损伤和病死率的风险。

对接受体外循环并行急性血液稀释的手术患者，针对急性血液稀释性贫血影响的分析进一步表明，贫血与器官损伤和病死率可能存在因果关系。在接受心脏手术的患者中，体外循环时最低血红蛋白浓度或红细胞比容同急性肾损伤、心肌梗死和脑卒中的发生有关。患者损伤几率同急性贫血的严重程度成比例。因此，急性贫血严重程度与急性肾损伤、脑卒中及心肌损伤和病死率存在关联，严重急性贫血会限制组织氧运输并导致器官损伤和病死率升高的可能性。

贫血风险同输注红细胞密切相关

对因手术导致的血制品输注而言，围术期贫血是最具风险的因素。因此，贫血风险和红细胞输注密切相关或“相互缠绕”。贫血与红细胞输注、不良预后相关，很难将相关风险从每一项暴露因素中互相分开。因此，需进一步强调有效的患者血液管理、避免贫血和红细胞输注潜在风险的贫血治疗措施的潜在好处。

低氧诱导因子（HIF）在维持氧稳态及生存中的潜在作用

实验研究表明，哺乳动物急性贫血发生的生理适应涉及的氧敏感机制极其敏感、复杂和冗余；为了存活，维持足够的氧运输至组织极其重要。这些机制包括能识别动脉血氧含量（CaO2）早期改变及随后的适应性改变，并与CaO2降低的严重程度成比例。假设有效机制存在于：（1）CaO2敏感性改变；（2）产生传入信号至遭受组织低氧的中枢或外周信息处理中心；（3）产生传出效应激活心血管反应，增加心输出量、重要器官血流和组织氧运输，维持重要器官的血液再灌注、组织氧稳态和细胞功能。

缺乏组织氧运输时，细胞的主要反应之一是，增强或激活细胞的适应性低氧机制，包含来自低氧诱导因子、主要低氧细胞反应的基因调控机制。在细胞水平，氧敏感的重要性体现为，无处不在的低氧诱导因子和其它存在于人类每一个细胞的氧敏感机制（线粒体）。研究发现，急性贫血时低氧诱导因子紊乱，贫血导致的病死率升高。

改善贫血患者预后的治疗措施：患者血液管理的重要性

患者血液管理作为避免贫血和输注血制品不良反应的方法，其重要性得到重视。前瞻性研究的数据表明，综合血液管理项目同减少红细胞输注和改善患者预后相关。既往研究已清晰阐明缺铁性贫血和铁限制性贫血的诊断标准及特定治疗方法，包含口服和静脉注射铁剂和刺激红细胞生成等。近期一项网络meta分析表明，患者血液管理降低红细胞输注风险，缩短特级护理和住院天数，但并不影响病死率和其他不良预后。这些研究支持避免“忽视贫血”、运用恰当的资源和措施治疗围术期贫血，并不完全依赖输注红细胞这一单一方法（表1）。患者血液管理时，需理解贫血和红细胞输注有关的潜在危害，还需对充足有效的治疗措施资源进行配置。

表1贫血的诊断与治疗

静脉注射铁剂治疗围术期贫血

尽管口服铁剂一直是治疗缺铁性贫血的主流方法，但其治疗时长、生物活性低和对口服铁剂缺乏耐受等缺点，通常使这一方法不太适用于围术期急性缺铁性贫血的治疗。随之而来的是应用静脉注射铁剂，因其是一种更快速补充贮存铁和改善血红蛋白水平的方法。近期一项评估静脉注射铁剂和口服铁剂治疗效果的研究表明，静脉注射单一剂量的铁剂比口服铁剂在增加贮存铁（由铁蛋白水平反映）方面更有效。另有一项系统综述也证实这一发现——静脉注射铁剂较口服铁剂更能有效降低外科患者的红细胞输注。接受腹部手术前围术期使用静脉注射铁剂治疗贫血（PREVENTT）试验表明，尽管两组患者红细胞输注无显著差异，但应用静脉注射铁剂的患者术后血红蛋白水平更高（术后8周、术后6个月）且再次住院率也显著降低（术后6个月）。该试验的不足之处在于，缺乏对缺铁性贫血的诊断（贫血病因），静脉注射铁剂治疗和手术间隔的相对太短，可能对静脉注射铁剂的治疗效果产生不良影响。总之，静脉注射铁剂可能在提高贮存铁水平和改善患者预后上是一种更为有效的方法，但围术期静脉注射铁剂可能并不减少红细胞输注。

综合运用促红细胞生成素和铁剂治疗的根据是什么？

近期两项meta分析评估了综合运用促红细胞生成素+铁剂以及单独运用铁剂的效果。数据表明，运用铁剂（静脉和口服）+促红细胞生成素较单独运用铁剂更能降低红细胞输注几率，尤其是接受骨科和心脏手术的患者。此外，血栓形成并发症（深静脉血栓和肺栓塞）发生率未见显著增高。不过，美国FDA的黑框警告提醒，临床需衡量促红细胞生成素治疗方法的潜在风险，如可能导致死亡率升高、发生心脏疾病和脑卒中的风险升高。

手术时进行贫血治疗能否减少细胞输注？

考虑到围术期评估和治疗的困难和需要进行紧急手术的诉求，许多研究评估了在接受手术时进行紧急贫血治疗的效果。近期一项有关接受心脏手术患者的随机对照试验，支持使用促红细胞生成素+营养补充剂（铁剂、B12、叶酸）的综合药物治疗措施。接近手术时的紧急治疗，会降低血制品输注高风险患者的红细胞输注几率，经治疗的患者术后7d内网织红细胞计数和网织红细胞血红蛋白含量更高。目前，尚需要更多研究评估该治疗措施的效果和安全性（图2）。

图2贫血患者的治疗方案及评估

恰当运用红细胞输注的重要性是什么？

尽管与红细胞输注有关的不良事件，支持持续推进患者血液管理，但重度急性贫血会导致病死率增加的这一认知，要求我们应仔细平衡贫血风险和血制品输注风险。许多研究和指南坚持认为，在降低病死率和主要病残率方面，血制品限制输注策略并不比开放输注策略差。但是，不同的输注策略可能适用于接受不同手术的患者。事实上，近期有关围术期红细胞输注的指南，支持不同患者应采用不同的红细胞输注标准。心脏手术Ⅲ输注要求（TRICS-Ⅲ）研究是目前最大型的评估血制品开放或限制输注策略的临床试验。考虑到死亡、心肌梗死、脑卒中和术后6个月新发需行透析治疗的肾脏衰竭等主要预后，有数据表明红细胞输注的效果受年龄影响。血制品限制输注策略适用于≥75岁患者，开放输注策略适用于<75岁患者。

新型贫血的治疗方法开始出现

基础研究已表明，贫血激活广泛的细胞和生理改变。低氧诱导因子作为低氧诱导促红细胞素转录的启动子而被发现。扩大低氧诱导因子反应可能起到纠正贫血和防止低氧细胞损伤的作用。这一药物潜能引起大量以抑制低氧诱导因子脯氨酸羟化酶为目标的药物制剂研发，脯氨酸羟化酶主要负责抑制低氧诱导因子α的降解。抑制这些酶起到增强低氧诱导因子的反应，包含促进红细胞生成和抑制铁调素（限制铁转运的分子）。近期一项网络meta分析评估了大量口服低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂的效果，观察了该治疗措施是否与促红细胞生成素在治疗贫血上效果相当。两项前瞻性试验评估了罗沙司他相较安慰剂或重组促红细胞生成素在慢性肾性贫血中的治疗效果。罗沙司他升高血红蛋白水平（红细胞生成）并降低铁调素（导致铁转运增加），罗沙司他并不劣于重组促红细胞素。但是，罗沙司他围术期应用的安全性和潜在作用尚需试验评估。

小结

总而言之，围术期贫血同患者预后不良相关，涉及复杂和尚未完全理解的机制。重度贫血时组织氧运输缺乏，可能导致器官损伤和病死率增加。临床试验和基础研究已明确急性贫血时存在显著的适应性低氧细胞反应，这部分解释了贫血相关的固有机制及贫血导致病死率和病残率的潜在机制。目前，亟需更多临床试验探讨纠正并改善接受心脏和非心脏手术患者贫血的治疗策略。

（王汇贤编译；薄禄龙校订）

原始文献：Hare GMT, Mazer CD. Anemia: Perioperative Risk and Treatment Opportunity[published online ahead of print, 2021 Jul 1]. Anesthesiology.2021;10.1097/ALN.0000000000003870. doi:10.1097/ALN.0000000000003870