21L858R突变：更适合与血管靶向联合？

2021-07-13 介入小崔哥

从现有的“互相拆台”的循证医学证据来看，得到“携带21L858R突变的患者更适合接受联合抗血管生成治疗”的结论，似乎有些牵强。

在业界一直有这样一个观点：携带EGFR第21外显子L858R突变的患者，更适合接受与血管靶向的联合治疗。小张也多次在学术会议上听到这一观点。到底这一观点是否合理呢？本期推送，小张将这一领域的相关循证医学证据进行系统梳理(本文仅仅代表个人观点，仅仅用于学术交流，不作为确定治疗方案的依据)。

一、相关循证医学证据

目前，一代EGFR-TKI联合血管靶向治疗有众多研究，代表性的研究包括JO25567研究、NEJ-026研究、CTONG-1509研究、RELAY研究及ACTIVE研究，所联合的血管靶向药物，既包括了贝伐单抗及雷莫芦单抗等大分子药物，也包括阿帕替尼等小分子药物。

1、CTONG-1509研究

CTONG-1509基于中国人群探索了一代药物厄洛替尼单药或联合贝伐单抗的疗效及安全性，在该研究中，携带EGFR敏感突变的患者，接受厄洛替尼单药和厄洛替尼+贝伐单抗的中位PFS分别为11.3个月和18.0个月(HR=0.55)，亚组分析显示，携带19del的患者，两组中位PFS分别为12.5个月和17.9个月(HR=0.62)，而携带21L858R突变的患者，两组中位PFS分别为9.7个月和19.5个月(HR=0.51)。这一数据支持21L858R突变的患者，需要联合血管靶向治疗。

CTONG-1509研究的PFS及亚组分析

2、JO25567研究

JO25567研究基于日本人群探索了厄洛替尼单药和厄洛替尼+贝伐单抗的疗效及安全性，结果发现，就全组人群而言，单药组和联合治疗组的中位PFS分别为9.7个月和16.0个月(HR=0.54)，但是，亚组分析发现，携带19del和21L858R突变的患者，两组的HR值分别为0.41和0.67，即该研究数据中，携带19del的患者接受联合治疗获益更大。

JO25567研究的PFS及亚组分析

3、NEJ-026研究

研究设计与JO25567研究几乎一模一样，同样由日本学者进行，主要目的是对II期JO25567研究的数据进行验证。结果发现，单药组和联合治疗组的中位PFS分别为13.3个月和16.9个月(HR=0.605)。但在亚组分析时发现，携带19del和21L858R突变的患者，两组的HR分别为0.69和0.57，即研究数据支持21L858R突变的患者可以从联合抗血管生成治疗中获益更多。

NEJ-026研究的PFS及亚组分析

4、JAMA Oncology研究

2019年8月发表于JAMA Oncology的一项II期临床研究(NCT01532089)，分析了厄洛替尼单药或联合贝伐单抗的疗效及安全性。PFS分别是13.5个月和17.9个月(虽然单纯从数值上看联合治疗组有获益，但由于该研究仅仅是II期临床研究，样本含量较小，没有足够的把握度，因此最终的统计学结论为阴性，P=0.39)。但是，在亚组分析中发现，如果将21L858R突变患者的HR设定为1，那么19del患者的相应HR值为0.83，也就是说，单纯从数值上看，该研究数据支持携带19del的患者联合治疗获益更多。

JAMA Oncology研究的PFS及亚组分析

5、REALY研究

REALY研究探索的是另外一款针对VEGFR的血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的疗效及安全性。同样，联合治疗组可以显著延长全组患者的中位PFS，两组分别为12.4个月和19.4个月(HR=0.59)，但是在亚组分析时，不同突变类型的患者，HR值非常接近，19del和21L858R突变的患者，相应的HR值分别为0.65和0.62，就是说，单纯从数值上看，该研究中，不同突变类型的患者接受抗血管生成的联合治疗获益相似。

REALY研究的PFS及亚组分析

6、ACTIVE研究

ACTIVE研究探索的是在一代EGFR-TKI单药治疗的基础上进一步联合多靶点抗血管生成治疗药物——阿帕替尼的疗效及安全性。研究于今年ASCO年会展示后，同步发表于JTO杂志。研究发现，单药组和联合治疗组的中位PFS分别为10.2个月和13.7个月(HR=0.71)，亚组分析发现，携带19del和21L858R突变的患者，HR值分别为0.67和0.72，即研究数据支持19del的患者从联合治疗中获益更多。

ACTIVE研究的PFS及亚组分析

二、为何研究结论“互相拆台”？

从上面的循证医学证据中不难看出，19del或21L858R突变联合血管靶向治疗后，到底哪种突变类型的患者获益更多，抑或是这种获益并无突变类型的差异，这一问题的结论存在很大差异。而导致这种差异最重要的原因可能就是：所有的结论均来自于亚组分析数据。

亚组分析的概念想必各位同行都已经非常熟悉，在这里小张只想强调一点：亚组分析的本质是探索性的，无法提供确认性结论。亚组分析的可信度受很多因素的影响，包括：1、是否存在生物学机制可以解释亚组分析结果；2、主要研究终点和次要研究终点是否稳定存在这一亚组效应；亚组分析的发现能否在不同的研究中重现；亚组分析因素是否是预设的或分层变量；亚组分析数目是否有限(＜5)等。既往研究发现，基于II期随机对照研究中，亚组分析发现的阳性结果所开展的确认性III期临床研究，只有10%左右的研究得到了III期临床研究的进一步确认。

为什么亚组分析得到的结论多数是探索性的呢？我们知道，对于一项临床试验，研究假设的设定、样本含量计算、I类错误控制(可以等效理解为显著性水准的确认)、把握度及偏倚的控制等等，均是围绕着主要研究终点进行，因此，只有主要研究终点的结论才是确认性结论，而基于亚组分析得到的结论，并无相关预设的研究假设，没有围绕其进行I类错误控制，因此，这种阳性结果到底是真阳性还是假阳性很难说的清楚，这也决定了亚组分析是探索性分析的原因。

因此整体来讲，亚组分析仅仅当做是一个参考，对其可信度的把握一定要全面分析，尤其是不同研究得到完全相反的结论时，对亚组分析的解读更要谨慎。所以，从现有的“互相拆台”的循证医学证据来看，得到“携带21L858R突变的患者更适合接受联合抗血管生成治疗”的结论，似乎有些牵强。

本文首发：肿瘤论坛原创作者：上海胸科张波