CD38研发正当时，单双抗齐角逐

近日，欧洲药品管理局批准了达雷妥尤单抗皮下制剂联合硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松用于治疗新诊断的系统性轻链（AL）淀粉样变性成人患者适应症；同时，还批准了达雷妥尤单抗皮下制剂与泊马度胺、地塞米松联合三线治疗多发性骨髓瘤（MM）成人患者适应症。

2021年1月，美国FDA也批准了达雷妥尤单抗皮下制剂联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松用于治疗新确诊的轻链（AL）淀粉样变性的成年患者。目前，达雷妥尤单抗是首个也是唯一获批治疗AL淀粉样变性的药物。而作为一款CD38单抗，达雷妥尤单抗的成名始于多发性骨髓瘤（MM）适应症。

CD38靶点

CD38是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，配体为CD31，属于Ig基因超家族成员。CD38和CD31的结合与细胞迁移、受体介导黏附关系密切。

在淋巴样细胞、髓样细胞和其他非造血组织细胞表面，CD38呈现低表达，但在恶性浆细胞如骨髓瘤细胞表面，CD38呈现高表达。凭借这一特点，CD38成为治疗多发性骨髓瘤（MM）的热门靶点。

图表：CD38作用机制

CD38单抗

全球已有两款CD38单抗获批上市，分别是杨森的达雷妥尤单抗（Daratumumab）和赛诺菲的伊沙妥昔单抗（isatuximab）。

达雷妥尤单抗（Daratumumab）是全球首个获批上市的人源化抗CD38单抗，一方面可直接与CD38结合，通过ADCC、CDC、ADCP等多种机制诱导肿瘤细胞快速死亡；另一方面通过调节免疫微环境，激活免疫细胞CD8+毒性T细胞、CD4+辅助T细胞，持续促进骨髓瘤细胞死亡。

目前，达雷妥尤单抗已获FDA批准多项适应症，涵盖一线到末线MM的治疗。在国内于2019年7月和2021年4月先后获批单药三线治疗r/r MM和联合来那度胺/地塞米松或硼替佐米/地塞米松二线治疗MM。此外，杨森于2020年11月向NMPA递交达雷妥尤单抗皮下注射液的上市申请，数据表明皮下注射的全身性用药相关反应发生率较静脉降低1/3，而且皮下注射仅需3-5分钟便可完成，显著缩短了静脉滴注给药时间。

随着达雷妥尤单抗适应症的不断拓宽，销售额也逐步攀升。2020年达雷妥尤单抗销售额突破40亿美元，同比增长39.8%，已成为强生公司的当家花旦之一。而随着中国和欧洲市场MM适应症的开拓，达雷妥尤单抗未来前景可期。

图表：达雷妥尤单抗全球销售额（亿美元）

伊沙妥昔单抗（isatuximab）是赛诺菲研发的一款靶向CD38的单克隆抗体，可与多发性骨髓瘤细胞表面表达的CD38受体特异性结合，促进肿瘤细胞程序性凋亡并调节机体免疫反应。

2020年3月，FDA批准了伊沙妥昔单抗联合泊马度胺和地塞米松三线治疗多发性骨髓瘤，试验显示该疗法中位PFS达11.53月，显著优于泊马度胺/地塞米松组的6.47月。2021年3月，FDA批准了伊莎妥昔单抗联合卡非佐米和地塞米松治疗既往接受过一线到三线治疗的r/r MM成人患者，实验结果表明，联用方案显著提升了治疗的疗效，总ORR达86.6%，CR达39.7%。

国内也有一批制药企业相继开展了CD38单抗的研发，包括天境生物、尚健生物、凯信远达等，复宏汉霖启动了CD38单抗生物类似药的研究。

天境生物的TJ202由德国MorphoSys公司开发，是一款全人源CD38单抗。与其他CD38单抗相比，TJ202具有输注时间短（0.5-2小时）、输注反应率低（7%）、治疗后不下调肿瘤细胞CD38分子表达等优点。目前TJ2020与来那度胺联用二线治疗MM的试验正处于临床Ⅲ期，单药三线治疗MM的试验处于临床Ⅱ期。

尚健生物的SG301是首个由国内企业自主研发的CD38单抗，在动物模型实验中，SG301低剂量抑制肿瘤活性优于达雷妥尤单抗。SG301于2020年7月获批临床，目前处于临床Ⅰ期。

复宏汉霖的HLX15是一款达雷妥尤单抗生物类似药，2021年1月获批临床。达雷妥尤单抗的专利将于2026年3月到期，可以预见，届时这一赛道将面临生物类似药的激烈冲击。与时间赛跑，或许是每一个创新药不得不面对的问题。

CD38双抗

在双抗靶点的选择上，友芝友生物布局了CD3×CD38的双抗，尚健生物布局了CD38×CD47的靶点组合。

Y150是友芝友生物一款靶向CD3×CD38的双抗药物，通过靶向CD38抗原和CD3抗原，将T细胞招募至肿瘤细胞处，激活T细胞对肿瘤细胞进行免疫杀伤。Y150基于公司的YBODY平台构建，YBODY一条链为正常轻/重链，另一条为单链抗体scFv，形成异源二聚体以解决轻/重链的错配问题。2021年5月，Y150启动Ⅰ期临床，适应症为多发性骨髓瘤。

图表：YBODY平台

尚健生物的SG2501是一款靶向CD38×CD47的双抗药物，目前处于临床前阶段。研究表明，多发性骨髓瘤患者CD47阳性率约40%，因此，CD47和CD38的联用方案有望为晚期疾病进展MM患者提供新的用药选择。但作为一个新颖的靶点组合，CD38和CD47能否产生良好的协同效应尚须进一步的试验证明。

CD38 CAR-T

在2019年ASH会议上，武汉协和医院的胡豫和梅恒教授报告了一项针对BCMA和CD38双靶点的CAR-T细胞疗法治疗r/r MM的Ⅰ期剂量递增试验结果，结果显示，在22例患者中，ORR达90.7%，sCR达67%。不良事件反面，未观察到3级及以上的剂量限制性毒性和神经毒性，3级及以上CRS风险达25%。

但对于CD38 CAR-T细胞治疗产品的构建，须考虑CAR-T细胞自相残杀的风险，这是由于CD38会表达于部分活化的T细胞表面。对于这一问题的解决思路，可通过CRISPR技术高效编辑T细胞，避免CAR-T细胞表达CD38。

总结

达雷妥尤单抗治疗多发性骨髓瘤的成功示范在全球范围内掀起了对CD38靶点的研发浪潮，单抗、双抗、CAR-T产品纷纷上阵。但是，机遇与风险并存。一方面，达雷妥尤单抗的数据过于亮眼，且皮下制剂优势明显，后来者能否交出更优异的答卷以撼动达雷妥尤单抗的地位，值得跟踪，或许纳入医保以量换价是破局的关键；另一方面，随着达雷妥尤单抗专利期的逼近，生物类似药的上市势必给这一赛道带来新的变局，因此，研发速度的比拼或将决定药物未来商业化的期限。