珍藏版:3万字详解mRNA疫苗

2021
07/15

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生物世界
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撰文 | 邓周宇
来源 | 周观宇论

 
摘要
 
新冠疫情的持续凸显了疫苗的重要性以及全球对疫苗的迫切需求。借此契机,mRNA疫苗登上了舞台,并以极高的保护率成为所有新冠疫苗种类中热度最高的C位选择。本报告介绍分析了mRNA疫苗相较于其他技术路径疫苗的优势,mRNA疫苗的核心技术,以及未来的发展空间和方向。  

 

 

目录
 
前言  
mRNA疫苗:疫苗行业新王朝的崛起  
免疫系统及疫苗工作原理  
免疫系统概览  
获得性免疫作用原理  
疫苗一般性原理  
mRNA疫苗  
mRNA疫苗相较于其他技术路径疫苗的优劣势分析  
mRNA新冠疫苗临床数据解析:No pain, no gain  
mRNA疫苗展现了令人振奋的保护率  
mRNA疫苗不良反应:短期反应略高于传统疫苗,需要时间验证长期安全性  
mRNA疫苗临床数据特点:No pain,No gain  
mRNA疫苗严重/致命性不良反应罕见但需关注  
新冠疫情为mRNA疫苗登上舞台带来机遇  
mRNA疫苗效果初显,免疫屏障减缓病例新增  
短期:国产mRNA疫苗应聚焦海外放量  
中长期:病毒变异或削弱一代疫苗效力,mRNA疫苗可快速反应应对变异  
mRNA疫苗生产流程  
第一步:DNA质粒制备  
第二步:体外转录  
第三步:递送系统装载  
第四步:灌装检验  
mRNA疫苗两大核心竞争力:序列结构、递送系统  
mRNA序列结构决定抗原蛋白结构、免疫原性及稳定性  
递送系统是目前产能扩张的瓶颈  
mRNA疫苗有望为肿瘤免疫疾病控制带来新曙光  
mRNA疫苗属性契合肿瘤免疫疾病控制需求  
mRNA疫苗能够激发针对细胞的T细胞免疫  
mRNA疫苗能够更精准地靶向特异免疫目标  
mRNA肿瘤疫苗研发情况  
投资策略:国内mRNA疫苗暂时空白,关注拥有核心技术的企业  
沃森生物  
复星医药  

 

图表目录
 
图表1:固有免疫和获得性免疫系统  
图表2:初次感染与第二次感染抗体水平反应速度  
图表3:记忆免疫细胞的生成  
图表4:DNA转录mRNA转译蛋白质过程  
图表5:胞吞作用及内含体逃逸  
图表6:脂质体内含体干扰原理  
图表7:BNT162b2有效保护率临床数据  
图表8:mRNA-1273对18岁以上人群有效保护率临床数据  
图表9:mRNA-1273对65岁及以上人群有效保护率临床数据  
图表10:国药集团新冠灭活疫苗有效保护率临床数据  
图表11:18-55岁人群两次接种BNT162b2后各类不良反应发生概率  
图表12:56岁及以上人群两次接种BNT162b2后各类不良反应发生概率  
图表13:12-15岁青少年人群两次接种BNT162b2后各类不良反应发生概率  
图表14:18-64岁人群两次接种mRNA-1273后各类不良反应发生概率  
图表15:65岁及以上人群两次接种mRNA-1273后各类不良反应发生概率  
图表16:接种第一剂国药集团新冠灭活疫苗后0-28天各类不良反应发生概率  
图表17:mRNA疫苗与灭活疫苗各类不良反应发生概率对比  
图表18:mRNA疫苗与灭活疫苗有效保护率对比  
图表19:BNT162b2与mRNA1273对64岁以上人群有效保护率  
图表20:mRNA疫苗与灭活疫苗常见不良反应发生率对比(%)  
图表21:美国每月新增新冠病例数(万例)与疫苗接种情况  
图表22:国内(不包括港澳台)已上市新冠疫苗  
图表23:全球及部分国家每日新增新冠感染病例数(万例)  
图表24:中国国内居民新冠疫苗接种剂次  
图表25:辉瑞/BioNTech新冠疫苗(BNT162b2)生产过程第一阶段 - DNA质粒制备  
图表26:辉瑞/BioNTech新冠疫苗(BNT162b2)生产过程第二阶段 – DNA转化为mRNA  
图表27:辉瑞/BioNTech新冠疫苗(BNT162b2)生产过程第三阶段 – 脂质载体包裹mRNA  
图表28:辉瑞/BioNTech新冠疫苗(BNT162b2)生产过程第四阶段 – 灌装检验  
图表29:密码子组合与转译后所得氨基酸对照表  
图表30:mRNA序列UTR及多聚A尾对转译和留存的影响  
图表31:mRNA序列各部分对疫苗有效性和安全性影响  
图表32:LNP专利关系  
图表33:Moderna提交对Arbutus三项专利的IPR  
图表34:Moderna在研管线一览  
图表35:BioNTech已进入临床阶段的在研管线  
图表36:CureVac自有的GMP工厂  
图表37:CureVac在研管线一览  
图表38:各厂商mRNA新冠疫苗的储藏条件对比  
图表39:国产mRNA疫苗企业  
图表40:玉溪沃森2020年度产品批签发量  
图表41:2021Q1沃森生物研发管线  
图表42:复星医药2020年制药板块研发管线统计  

 


 
前言
 

 
mRNA疫苗:疫苗行业新王朝的崛起  
2020年初,一场突如起来的传染病大流行给全世界带来了巨大变数。拥有与18年前“非典”罪魁祸首SARS病毒相似的部分结构,新型冠状病毒(SARS-CoV-2)甚至拥有了更强大的传染能力和应对温度变化的能力。全球每月新增病例数一路走高,春夏秋冬的自然变化对病毒几乎无影响。在此情况下,人类把终结这一疫情大流行的唯一希望寄托在疫苗的出世。各国医疗机构、企业纷纷投入这一领域中。新冠疫苗研发既让企业履行了社会责任,同时也给予企业巨大的市场空间。全球总人口超过77亿,建立起全球性的免疫屏障需要百亿剂以上的新冠疫苗。在此双重激励下,全球涌现出许多优秀的疫苗企业,以中美德三国为领导者,在1年内用前所未有的速度研制出相应的新冠疫苗,让深陷疫情泥潭的世界看到了曙光。而这些优秀的疫苗中,刚刚登上舞台便最为闪耀的一个品种是mRNA疫苗。  
mRNA疫苗打破了传统灭活、减毒疫苗的免疫激活模式,创新性地利用人体本身细胞生产抗原,以此激活特异免疫。mRNA疫苗具有极高的有效保护率,同时相较于其他创新型疫苗(如:DNA疫苗、病毒载体疫苗)具有更高的安全性。在研发上,mRNA疫苗能够快速地更新迭代以应对不断出现的变异毒株。由于mRNA疫苗不需进行体外转译,因此生产过程也有所缩短,仅需要60-70天。  
美国疫情的好转印证了mRNA疫苗的有效性。自美国总统拜登签署“百日疫苗接种计划”后,美国每日新增病例显著下降。  
国内第一轮疫苗接种已接近尾声,短期内疫苗需求落至低点,但海外疫情持续蔓延,市场机会可观。长期来看,随着灭活疫苗有效期临近以及病毒变异加速,在2021年底2022年初国内可能会出现第二轮疫苗需求的高峰。  
mRNA的应用前景非常广阔。除了能够用于预防传染性疾病,mRNA疫苗也为治疗肿瘤、免疫疾病带来了新的星火。在新冠疫情前,国际mRNA厂商的研究重点集中在肿瘤的治疗上。目前国际mRNA疫苗三巨头为:BioNTech、CureVac、Moderna,均布局了多条针对肿瘤的管线。除传染病和肿瘤免疫疾病外,mRNA疫苗在许多基因相关的疾病中都有开发潜能。在后新冠疫情时代,mRNA疫苗仍旧具备大幅增长的潜力。  
mRNA疫苗的技术壁垒在于序列设计和递送系统。序列设计需要公司拥有大量长期的数据积累,不断训练优化平台。优秀的序列设计能够提高mRNA在体内的留存和作用时间,降低免疫原性,使mRNA序列更高效地表达抗原蛋白。递送系统则是mRNA的运载火箭,负责将mRNA成分完整地运送至目标靶点,并且在合适的时机和环境条件下及时释放。同时,递送载体需要经过人体免疫系统的层层保护,容易引起过敏等免疫反应,伤害疫苗的安全性。递送系统还很大程度决定了mRNA疫苗的储藏条件和储藏时限。目前拥有此技术的公司非常稀少,同时具有专利保护壁垒,是mRNA疫苗行业“卡脖子”的技术之一。  
艾博生物、斯微生物是国产mRNA疫苗进展最快的两家企业,除此之外,复星医药获得了BioNTech新冠疫苗大中华区的代理,mRNA新冠疫苗能否为公司创造盈利值得持续关注。  

 


 
免疫系统及疫苗工作原理  

 
免疫系统概览  
人体免疫系统是一个以功能作为定义的系统,而非由器官作为定义的系统。其中包含皮肤、黏膜等物理屏障,肝脏等器官分泌的蛋白化学物质,也包括巨噬细胞、T细胞等生物类保护分子。  
免疫系统可分为固有性和获得性免疫。  
固有性免疫是人体天生带有的免疫系统,具有非特异性、反应快速等特点。获得性免疫则具有特异性,在首次感染时反应较慢。  
一般情况下,抵御外源性入侵物质的第一道防线是固有性免疫。固有免疫中又可分为外部防御和内部防御。外部防御的典型是皮肤以及黏膜,是人体整套防御系统的排头兵。若外部防御被突破,内部防御将筑起第二道防线,其中包括吞噬细胞、抗微生物蛋白质、自然杀手细胞(NKcell)等。  
若固有免疫无法成功防御入侵,获得性免疫则会启动。由于获得性免疫具有特异性,因此针对特定入侵物质的防御效果较为明显。常见的获得性免疫可分为体液免疫和细胞免疫。目前,几乎所有疫苗的最终目的都是激活此处所提到的获得性免疫。  
 

 

 
获得性免疫作用原理  
如其名,获得性免疫指后天得到的免疫。具体可分为体液免疫和细胞免疫。  
体液免疫的核心细胞是B细胞(B cell)。原始B细胞在接触到外源性抗原后便被激活,并根据抗原成长分化为特异性B细胞,开始分泌特异性抗体。抗体能够识别入侵病原体表面的抗原,并与其结合。抗体本身没有杀死病原体的物质,但它能够与病原体结合使其失去感染其他细胞的能力,同时引导其他免疫细胞,例如巨噬细胞,将病原体吞噬,一些抗体能加速病原体细胞的分解。根据克隆选择理论(thecolonal selection theory),病原体被杀灭后,特异化B细胞会继续留在体内,成为免疫系统的一段“记忆”。若再次遇到相同抗原时,留存的B细胞便能快速扩增、分泌抗体,而不需重新从原始B细胞开始分化。因此,首次感染时,B细胞特异免疫反应较慢;而后二次感染时,B细胞特异免疫反应速度则非常迅速。同时,由于特异性B细胞会留存于体内,抗原出现频率越频繁,针对此抗原的特异性B细胞扩增数量越多,因此,特异免疫的反应也会越来越快越来越强。这是许多疫苗需要多剂次加强的原因。  
 
细胞主导免疫的核心细胞是T细胞(T cell)。T细胞分为2类:辅助T细胞(CD4+)和杀手T细胞(CD8+)。当外源性蛋白质进入体内,部分蛋白会被抗原呈递细胞(Antigen Presenbting Cell,APC)捕捉。常见的APC包括树突细胞(DendriticCell,DC)、B细胞等。APC通过TLR(Toll-Like Receptor)分辨是否是外来抗原。若识别结果为外来抗原,APC会将抗原片段以抗原-MHC结合体的形式暴露在APC细胞膜表面。当辅助T细胞的受体(TCR)与MHC-抗原结合时,辅助T细胞会开始复制并释放细胞素,激活B细胞和杀手T细胞。杀手T细胞被激活后通过MHC结构与APC结合,并释放穿孔素和颗粒酶。穿孔素会附着在目标细胞膜上形成穿孔,颗粒酶通过穿孔进入细胞内部溶解细胞。当病原体消灭后,部分CD4+和CD8+T细胞会继续留在体内,称为记忆T细胞。与记忆B细胞类似,记忆T细胞拥有对抗原的特异性。若未来遭遇相同的外来抗原,T细胞能够迅速扩增激活,杀灭入侵的病原体。  
总体而言,获得性免疫的激发来源于对抗原的识别。当某一病原体首次入侵时时,由于没有现成的特异化B细胞和T细胞,获得性免疫的应答时间较长。原始B细胞和T细胞需要时间分化形成特异性免疫细胞。在完成首次杀灭后,部分特异化的B细胞和T细胞会留存于体内成为记忆B细胞、记忆T细胞。若未来再次遭遇相同抗原入侵,无需原始B/T细胞重新分化,记忆B细胞和T细胞将自我扩增、激活,迅速启动免疫应答。  
 

 
疫苗一般性原理  
疫苗的目的是让人体形成特异性的记忆B细胞和记忆T细胞。在免疫记忆形成后,若人体遭到此病原体袭击,获得性免疫能够迅速应答,在病原体大规模感染其他细胞前,将病原体和已被感染的细胞杀灭。  
目前,绝大部分疫苗的逻辑是通过递送抗原,使人体自发形成特异性免疫反应。相较于直接注射抗体或特异性T细胞,人体自发形成的免疫具有更好的持续性,同时免疫原性更低。直接注射的外源性抗体或T细胞本质上也属于外来物质,在人体内容易遭受免疫系统攻击。同时,抗体和T细胞本身具有半衰期,免疫有效时间短。由于直接注射的抗体或T细胞无法成为人体免疫记忆的一部分,因此,人体不能直接复制注射进入的抗体或T细胞,所以无法在遭遇抗原时快速扩增,免疫反应较弱。  
直接递送抗体或T细胞的做法不适用于预防领域,但在部分治疗领域能够发挥作用。目前关注度较高的抗体药便是将人为制造或编辑的抗体导入人体内,直接由注入的抗体对特定细胞进行杀伤或抑制。CAR-T疗法则是直接递送经过人为编辑的T细胞(称为CAR-T细胞)进入体内,由这部分改装过的CAR-T细胞直接杀伤目标细胞(例如肿瘤细胞)。  
疫苗通过递送抗原激发人体特异性免疫反应。但与自然界中病原体入侵形成免疫记忆不同,疫苗往往只递送无毒无害的某一抗原片段进入人体。抗原本身是无害的,可视作一种标识,供免疫细胞进行识别。因此,疫苗本身并不带有毒性。  

 
mRNA疫苗  
mRNA疫苗是一种核酸疫苗,通过将病毒的部分mRNA片段注入人体细胞内产生抗原,再由此激发特异性免疫反应,达到形成免疫记忆的效果。  

 
  • mRNA疫苗治疗原理:“巧”用自身细胞加强特异性免疫


 
DNA是存储人体遗传信息的载体。人体内绝大部分细胞都带有DNA。但是DNA本身无法直接对人体产生影响,各类蛋白质才是能够左右表象的物质(例如:抗原、激素)。DNA需要转化为蛋白质才能够将遗传信息表达出来。整个DNA转化为蛋白质的过程分为两大步,第一步:DNA转化为mRNA,这一步骤称为转录(transcription),发生在细胞核内;第二步:mRNA转化为蛋白质,这一步骤称为转译(translation),发生在细胞质中。可以看到,mRNA是DNA转化为蛋白质的中间体,这也是它名称的由来,即信使RNA(messenger RNA)。通俗来讲,DNA类似于底稿,DNA发生的改变会一直存在于体内,由此细胞分裂新产生的细胞也会继承这些改变,因此DNA的改变有很大概率会伴随一生,其中性细胞中DNA的变化甚至能够遗传至下一代。mRNA类似于说明书,能够指导自身细胞生产出特定的蛋白,但是mRNA的改变不会被分裂产生的新细胞继承,也不会遗传至下一代个体中。蛋白则是最终生产得到的工具,对生物个体的各项指标直接产生作用。同样地,蛋白不会被继承或遗传。这一条转录转译链被称为生物学“中心法则”。mRNA疫苗利用了两步表达的机理,使疫苗在不改变DNA序列的同时,为人体免疫系统的激活提供更准确的抗原蛋白以及更持久的抗原体内留存时间,使被激活的特异性免疫更精准,同时免疫效果得到巩固。  
具体来分析mRNA新冠疫苗的机理。mRNA疫苗中的mRNA片段编码新冠病毒表面的某些蛋白或受体,例如刺突蛋白(S蛋白)。疫苗递送人工编辑后的mRNA进入人体细胞,在体内“借用”人体自身细胞转译mRNA为蛋白质。此类mRNA在经过转译后会表达成为病毒所具有的某种抗原蛋白。虽然产生的抗原是由自身细胞制造,但由于其氨基酸序列具有外源性,APC中的TLR并不识别此段序列,因此仍旧会激发B细胞和T细胞针对此抗原蛋白的特异性免疫反应,并建立免疫记忆。  
 

 
  • LNP递送系统:递送疫苗有效物质进入预定轨道的运载火箭


 
如今,病毒遗传信息序列的解码和反向序列合成已不是难题。如何将合成好的mRNA序列递送进入人体细胞变成了mRNA疫苗研发的重要挑战之一。  
人体细胞结构从外至内可分为细胞膜(cellmembrane)、细胞质(cytoplasm)、细胞核(nucleus)。mRNA转译成蛋白质的过程发生在细胞质中,因此,mRNA疫苗要发挥作用,必须先将编辑好的mRNA转递进细胞质中。进入细胞质需要通过细胞膜,细胞膜由磷脂双分子层构成,磷脂分子头部具有亲水性,尾部具有疏水性,两层磷脂尾部相对形成双分子层,能够有效控制水分子、离子、大分子物质通过。mRNA作为大分子(300-5000kDa),在不破坏细胞膜的前提下,进出细胞只能以内含体(endosome)通过胞吞作用(endocytosis)。通常情况下,内含体进入细胞质后,会被直接送至溶酶体(lysosome)进行分解。为保证mRNA在转译前保持完整性,mRNA需要在内含体与溶酶体结合前打破内含体包膜(endosomaldisruption)并逃离。逃离内含体进入细胞质后,mRNA便会在细胞质内游动,直至到达核糖体(ribosome)并在此转译为肽链,最终折叠成为蛋白质。  
对于mRNA疫苗和药物,递送系统有两大职责:一是有效包裹和保护mRNA在到达靶点前维持稳定,二是帮助mRNA有效成分进入细胞,三是在mRNA到达溶酶体前将其释放进入细胞质中。  
 
LNP是目前最具潜力的递送载体之一。LNP(Lipid Nanoparticle)是脂质微粒的总称,其中又包括脂质胶团(micelle)、脂质体(liposome)等。LNP与细胞膜的组成成分相似,均由脂质分子构成。脂质分子的两条长尾通常呈平行状态,在此状态下,脂质形成的双分子层稳定。在进入细胞质酸性环境后,部分脂质的头部质子化,呈现阳离子形态,与其他阴性离子态的脂质分子相吸引,尾部张开。原本双分子层的形式被破坏,形成头部聚集在一起的环状。之前包裹在内的mRNA便可逃逸出内含体,进入细胞质等待转译。  
 
 为了提高载体对包裹成分的保护能力,通过在载体外部连接PEG可以进一步增强载体的稳定性。  

 
mRNA疫苗相较于其他技术路径疫苗的优劣势分析  

 
(1)mRNA疫苗 vs. 灭活疫苗:具有明显的免疫保护力优势  
与传统灭活疫苗、裂解疫苗相比,mRNA疫苗激活特异免疫的路径不相同。传统疫苗激活特异性免疫的方式是直接将抗原蛋白注射进入人体,引起免疫反应;而mRNA是将编码病毒抗原的mRNA注入体内,由人体自身细胞产生对应的抗原,以此激活特异性免疫。理论分析,mRNA疫苗能够呈现更多的抗原,同时能更持久地激活巩固特异性免疫。原因在于,传统灭活疫苗的抗原呈递数量是一定的,即最终到达体内引起免疫反应的抗原数量只能够小于或等于疫苗中含有的抗原数量。同时,灭活疫苗呈递抗原的过程是一次性的,注射时疫苗呈递的抗原即为所有抗原,这些抗原的降解时长即为持续激活免疫的时长,此后不会有新增抗原。而mRNA疫苗抗原呈递的过程是可短暂持续的,呈递的mRNA可指导多个核糖体产生抗原蛋白,直至mRNA 降解。由于细胞能够不断根据mRNA生产抗原蛋白,因此抗原数量受疫苗剂量所限制较小,从时间维度上看,抗原不会在短时间内迅速被消耗完毕。抗原数量水平越高、保持时长越长,形成的特异性免疫记忆越强烈,免疫应答更快、持续时间越长。  

 
(2)mRNA疫苗 vs. DNA疫苗:更高效,逆转录风险较小  
与核酸疫苗中另一路径的DNA疫苗相比,mRNA疫苗更有效也更安全。DNA疫苗需要将包裹的有效成分递送通过两层屏障:细胞膜和细胞核膜,最终进入细胞核内开始抗原蛋白的表达。多层屏障导致有效成分难以进入反应场所,免疫激活更难。同时,由于DNA疫苗呈递的有效成分需要进入细胞核内,导致外源遗传片段逆转录进入人体DNA的概率增加,引起肿瘤癌症的概率增加。相较而言,由于mRNA疫苗导入的外源物质不需进入细胞核,发生外源遗传片段逆转录进入人体自身DNA的概率较小,因此引起肿瘤癌症的概率极小。  

 
(3)mRNA疫苗 vs. 病毒载体疫苗:适用人群覆盖全面,逆转录风险较小,机会成本更低  
LNP为递送mRNA片段到达靶点、定点释放提供了支持。另一大受到较高关注度的载体平台是病毒载体平台,常见的类别有腺病毒(Adenovirus)、腺相关病毒(Adeno-Associated Virus,AAV)、慢病毒(lentivirus)。病毒载体通过去除病毒本身的有害物质,保留感染能力,将目标物质递送进入细胞内,由细胞产生抗原蛋白,进而引起特异性免疫反应。病毒载体反应的一大缺陷是,若接种者本身体内含有针对此病毒载体的抗体(如腺病毒、AAV、慢病毒,而非针对目标抗原的抗体),或在短时间内快速产生了抗体,则病毒载体疫苗无法将有效成分递送进入预定的细胞质内。相比之下,LNP的结构由脂质分子构成,载体引起免疫反应的几率较小,能够更有效地递送有效成分至目标靶点。除此之外,部分病毒平台有发生逆转录的概率,会将外源基因整合进入人体DNA中,可能导致肿瘤、免疫疾病等。同时,病毒载体疫苗具有更高的机会成本。当人体接受病毒载体疫苗注射后,体内会自动产生针对此载体的抗体和其他特异免疫反应。此后再次运用相同或相似病毒载体作为递送系统给药时(例如一些肿瘤治疗药物),会更容易遭到免疫系统的攻击,难以成功将药物递送至靶点。  

 


 
mRNA新冠疫苗临床数据解析:No pain, no gain
 

 
mRNA疫苗的临床运用历史始于2020年新冠疫情。根据WHO数据,截止2021年5月7日,全球共有15款mRNA疫苗在研,其中包括已纳入WHO紧急使用名单(Emergency Use Listing,EUL)的2款mRNA疫苗:由辉瑞/BioNTech联合研发的BNT162b2,以及由Moderna研发的mRNA-1273。  

 
mRNA疫苗展现了令人振奋的保护率  

 
2020年11月18日,辉瑞发布了BNT162b2的III期临床试验结果,结果显示疫苗整体保护率高达95%。2021年3月31日,Moderna发布了mRNA-1273的III期临床试验结果,结果显示疫苗整体保护率也达到94.1%,与BNT162b2的数据非常接近。2款mRNA疫苗同时展现出极为优异的保护率,共同预示着mRNA疫苗技术在激活免疫系统上的令人震惊的高效,也让科学界对mRNA疫苗技术未来在其他疾病领域可能带来的改变充满期待。同时,mRNA疫苗在65岁及以上的老年群体中,仍能高效地激发免疫反应,保护率稳定在高水平。  

 
(1)辉瑞/BioNTech mRNA疫苗(BNT162b2)有效性  
临床试验数据分为两部分。第一部分,样本人群为在实验前或实验开始时均未感染新冠病毒的人群,本样本人群共有36523人,其中疫苗组18198人,均接受2剂BNT162b2注射;另外18325人为安慰剂组,接受2剂安慰剂注射。在完成2剂接种7天后,疫苗组出现8例新冠感染者,安慰剂组出现162例,疫苗有效保护率达到95.0%。  
第二部分样本人群包括感染和未感染新冠病毒的人群。样本人数40137人,其中疫苗组19965人,安慰剂组 18325人。在完成2剂接种7天后,疫苗组中出现9例新冠感染者,安慰剂组169例。疫苗有效保护率达到94.6%。  
 
根据年龄段划分,BNT162b2对16-64岁人群的保护率为95.1%,对65岁及以上的老年群体保护率则维持在了94.7%。数据显示了mRNA疫苗在人群中激活免疫系统的能力基本不受接种者年龄的影响。  

 
(2)Moderna mRNA疫苗(mRNA-1273)有效性  
全球领先上市的另一款mRNA新冠疫苗是Moderna公司与美国国家过敏及传染疾病研究所(NIAID)研发的mRNA-1273。这款疫苗的技术路径与辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗相同,临床结果也展现了令人振奋的保护率,以及较低的不良反应发生概率。  
根据Moderna公司给医疗服务机构的事实陈述,mRNA-1273的保护率达到约94.1%(95%CI:89.3%-96.8%)。  
在针对18岁以上人群的临床试验中,科学家将样本人群分为两组:疫苗组14134人,均接受2剂mRNA-1273注射;另外14073人为安慰剂组,接受安慰剂注射。在完成第2剂接种14天后,疫苗组中出现新冠病例11例,每年每千人病例数为3.328;安慰剂对照组中出现新冠病例185例,每年每千人病例数为56.510。由此测得,疫苗保护率约为94.1%,与辉瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗临床有效率非常相近。Moderna和辉瑞/BioNTech mRNA疫苗的临床实验结果都显示出采用mRNA技术路径的疫苗具有极高的有效性。  
 
本次临床试验的样本人群中包含了65岁及以上的老年人群,疫苗组中有3583位老年人,其中出现4例新冠感染;安慰剂组中有3552位老年人,其中出现29例新冠感染。因此,mRNA-1273对于65岁及以上的人群的有效保护率为86.4%,表现仍旧非常优秀。  
 

 
(3)国药集团灭活疫苗(WIV04/HB02)有效性  
为了更直观地展现mRNA疫苗与传统疫苗在不同指标上的差别,我们在此引用使用最为广泛的灭活型疫苗进行对比。国药集团及北京生物研究所、武汉生物研究所共同研发的WIV04和HB02是2款最先上市的传统灭活疫苗。  
2021年5月26日,JAMA发布了国药集团2款灭活新冠疫苗的临床III期结果。临床结果展现了不错的保护率,整体保护率均在70%以上,远远超出了世界卫生组织50%的要求。  
具体数据如下:接种WIV04 的12743人中,出现26例新冠感染;接种HB02的12726人中,出现21例新冠感染;安慰剂组共12737人,出现95例新冠感染。由此可计算得到WIV04的保护率为72.8%(95%CI:58.1-82.4),HB02的保护率为78.1%(95%CI:64.8-86.3)。2款灭活疫苗整体保护率相近,但是与2款mRNA疫苗>90%的保护率相比,仍旧略逊一筹。  
 

 
mRNA疫苗不良反应:短期反应略高于传统疫苗,需要时间验证长期安全性  

 
除了有效保护率外,疫苗的另一重要指标是不良反应发生的种类和概率。总体来说,灭活疫苗因其成熟的技术和研发生产经验,不良反应发生频率较低,反应程度也较为温和。mRNA疫苗则运用了全新的技术,目前得到的安全数据只反映了接种后短期内可能发生的不良反应,是否会对人体造成长期的影响还需要时间进行长期的观察。  
从理论分析,mRNA疫苗通过使部分人体细胞表达外源抗原来激活免疫,除了抗原本身会引起免疫反应,这部分表达抗原的自体细胞可能也会引起较强烈的免疫反应。灭活疫苗则是直接呈递抗原,因此免疫反应较小。  

 
(1)辉瑞/BioNTech mRNA疫苗(BNT162b2)安全性  
临床试验记录了样本人群每剂次接种后7天以内的不良反应,并将样本人群分为3个年龄阶段:12-15岁、18-55岁、56岁及以上,以研究疫苗对青少年和老年人是否安全。总体来说,第二次接种后绝大多数各类不良反应出现的概率均高于第一次接种后。局部不良反应中,注射处疼痛报告比例较高,第一次、第二次接种后报告疼痛的比例为83.1%、77.8%(对应安慰剂组14.0%、11.7%),其中严重疼痛以致于无法进行日常活动的比例为1.0%、1.2%(对应安慰剂组0.1%、0.0%)。系统性不良反应中报告最多的是头痛和疲惫。在18-55岁主要年龄层的研究中,第一次接种后头痛和疲惫的出现几率分别为41.9%、47.4%(对应安慰剂组33.7%、33.4%),第二次接种后的几率分别为51.7%、59.4%(对应安慰剂组24.1%、22.8%)。其他不良反应中,接种第一剂疫苗后,呕吐、腹泻出现的概率分别为1.2%、11.1%,但安慰剂组的对应概率也分别达到1.2%、11.7%,不良反应出现概率与疫苗组持平甚至更高,因此无法判断此类不良反应的出现是否和疫苗接种有因果关系。相较于第一剂接种,第二剂接种后出现不良反应的概率要更高,出现发热的频率达到15.8%(对应安慰剂组0.5%),发冷、肌肉疼痛和关节疼痛的出现频率也较高,分别为35.1%(对应安慰剂组3.8%)、37.3%(对应安慰剂组8.2%)、21.9%(对应安慰剂组5.2%)。  
 
 
56岁及以上人群接种疫苗后不良反应的发生频率并未显示出疫苗会对老年群体造成更严重的副作用,老年人群报告的不良反应发生频率甚至略低于18-55岁年龄段的水平。不同种类的不良反应发生规律与18-55岁年龄层类似,头疼和疲惫的发生频率较高。  
 
12-15岁年龄层人群接种疫苗后不良反应的发生规律与其他两个年龄层相似,不良反应发生概率略高于其他两个年龄层。12-15岁年龄层人群接种疫苗后出现发热的概率较高。接种第一剂后的发热概率为10.1%(对应安慰剂组1.1%),接种第二剂后的发热概率为19.6%(对应安慰剂组0.6%)。  
 
根据CDC数据,截至2021年1月18日,接种BNT162b2疫苗后引起的过敏反应在每百万人中仅出现5例,概率极低。  

 
(2)Moderna mRNA疫苗(mRNA-1273)安全性  
Moderna mRNA-1273的临床不良反应研究记录了每剂次接种后7天以内的不良反应,将样本人群分为2个年龄阶段:18-64岁、65岁及以上,同时每个年龄层中分为疫苗组和安慰剂组。总体来说,第二次接种后绝大多数各类不良反应出现的概率均高于第一次接种后。  
局部不良反应中,疼痛仍旧是占比最高的,第一次和第二次接种后报告疼痛的比例分别为86.9%、89.9%(对应安慰剂组19.1%、18.7%)。其中三级疼痛报告比例分别为3.2%、4.6%(对应安慰剂组0.2%、0.2%)。  
系统性不良反应中,疲惫报告比例仍旧最高,第一次和第二次接种后报告疲惫的比例分别为38.4%、67.6%(对应安慰剂组28.8%、24.6%),与BNT162b2数据相近。  
不良反应种类中,除注射处疼痛外,报告最多的不良反应是头痛和疲惫。在18-55岁主要年龄层的研究中,第一次接种后头痛和疲惫的出现几率分别为41.9%、47.4%(对应安慰剂组33.7%、33.4%),第二次接种后的几率分别为51.7%、59.4%(对应安慰剂组24.1%、22.8%)。其他不良反应中,接种第一剂疫苗后,呕吐、腹泻出现的概率分别为1.2%、11.1%,但安慰剂组的对应概率也分别达到1.2%、11.7%,不良反应出现概率与疫苗组持平甚至更高,因此无法判断此类不良反应的出现是否和疫苗接种有因果关系。相较于第一剂接种,第二剂接种后出现不良反应的概率要更高,出现发热的频率达到15.8%(对应安慰剂组0.5%),发冷、肌肉疼痛和关节疼痛的出现频率也较高,分别为35.1%(对应安慰剂组3.8%)、37.3%(对应安慰剂组8.2%)、21.9%(对应安慰剂组5.2%)。
 
 
65岁及以上人群接种疫苗后不良反应的发生规律与18-64岁年龄层类似,局部不良反应中疼痛的出现频率较高,第一次和第二次注射后出现概率分别为74.0%、83.2%(对应安慰剂组12.8%、12.0%)。系统性反应中,头疼和疲惫的发生频率较高。第二剂接种后,发热、发冷、肌肉关节疼痛等不良反应出现概率较第一剂接种后数据上升较为明显。  
 
2款mRNA疫苗的III期临床试验不良反应数据方面接近,局部反应中疼痛最为普遍,在主要人群中第一剂次和第二剂次平均出现概率为82.4%、85.0%(对应安慰剂组16.3%、15.6%)。系统性不良反应中疲惫与头痛出现比例较高,在18岁及以上人群接种第二剂次后,疲惫与头痛的报告比例分别为,三级及以上疲惫的出现概率平均为7.68%(对应安慰剂组0.67%),三级及以上头痛的出现概率为3.99%(对应安慰剂组0.99%)。  

 
(3)国药集团灭活疫苗(WIV04/HB02)安全性  
传统疫苗例如灭活疫苗相较而言较为安全,不良反应出现频率低。灭活疫苗采用的技术路径相对简易,外源物质不需要进入细胞(mRNA需要进入细胞质),因此激发的免疫反应较温和。从临床数据来看,灭活疫苗这一技术路径已经过长期不同种类疫苗的验证,并未发现长期对人体有负面影响。  
由于统计标准不同,从国药集团2款灭活疫苗的III期临床数据中,我们摘取了第一剂接种后0-28天内(期间部分样本人群接种了第二剂疫苗)发生的不良反应报告。发生最普遍的仍旧是疼痛,平均发生频率为21.8%(对应安慰剂组27.9%),显著低于mRNA疫苗80%左右(对应安慰剂组15%左右)的水平,并且疫苗组数据小于对照组数据。系统性不良反应中,报告频率较高的是疲惫与头痛,分别为11.3%、13.4%(对应安慰剂组10.8%、13.0%),其中三级疲惫与头痛报告比例分别为1.1%、1.0%(对应安慰剂组<0.1%、<0.1%),显著低于mRNA疫苗数据。  
 
从不良反应发生比例来看,灭活疫苗接种后短期内各项不良反应发生比例明显低于mRNA疫苗。虽然三款疫苗临床试验对于不良反应的定义不同,对照组不同,数据收集周期有差别,但数据上巨大的差异仍能或多或少地体现出mRNA疫苗会带来较多较强烈的不适。发热,作为能够进行横向量化对比的不良反应之一,在接种mRNA疫苗后出现频率远远高于接种灭活疫苗后的频率。接种灭活疫苗后发热(38.0°C以上)的发生比例平均为0.4%,38.5°C以上的发生比例为0.2%;接种mRNA疫苗后发热(38.0°C以上)的平均发生比例为17.1%,39°C及以上的平均发生比例为1.7%,均高于灭活疫苗的对应数据。  
 

 

 
mRNA疫苗临床数据特点:No pain,no gain  

 
mRNA疫苗同时具有高保护率和相对更多的不良反应。英美俗语“Nopain, no gain” (“没有痛苦便没有收获”),贴切地形容了mRNA疫苗的特点。  
 
mRNA疫苗对新冠病毒的保护率高达94%以上,国药传统灭活疫苗的保护率虽远远高于WHO和FDA建议标准的50%,但不足80%,与mRNA疫苗差距明显。  
 
同时,两款mRNA疫苗均对64岁以上的老年人群展现了非常可观的保护率。BioNTech的BNT162b2对64岁以上群体的保护率为94.7%,仅比16-64岁群体数据低0.4%。Moderna的mRNA1273对64岁以上人群的保护率也高达86.4%,仍旧高于灭活疫苗的整体数据。  
 

 
mRNA疫苗严重/致命性不良反应罕见但需关注  
mRNA疫苗的各项不良反应发生率都较为明显地高出灭活疫苗对应水平,会让接种者在短期内产生更多的不适感。但在临床试验中并未出现严重甚至致命性的不良反应。  
各类新冠疫苗在真实世界中开始运用后,不出意外地,开始出现一些此前在实验阶段未曾出现的不良反应,例如血栓伴血小板减少症候群、心肌炎和心包炎等。  
根据美国CDC和FDA数据,截至2021年6月21日,美国共有3款新冠疫苗可供使用,分别为2款mRNA疫苗(辉瑞/BioNTech、Moderna)和1款病毒载体疫苗(强生/杨森)。目前美国共接种3.18亿剂次新冠疫苗,其中病毒载体疫苗(强生)接种剂次超1200万剂次,mRNA疫苗超3亿剂次。  
综合3款新冠疫苗的数据,接种后发生过敏的概率为每百万人中2-5人(概率0.0002%-0.0005%)。  
美国疫苗不良反应报告系统(VAERS)目前接到有关心肌炎、心包炎的报告616起(发生概率0.0001%),CDC和FDA已确定其中393项,其中大部分发生在mRNA疫苗接种后,发生人群集中在男性30岁以下的青中年群体。  
CDC和FDA确定了有关接种病毒载体新冠疫苗后发生血栓伴血小板减少症候群(TTS)的报告36例(发生概率<0.0003%),接种ModernamRNA新冠疫苗后发生TTS的报告1例。  
VAERS显示接种新冠疫苗后出现死亡案例5479例(0.0017%),其中是否存在和疫苗的因果关系仍需进一步观察分析。  
mRNA疫苗与灭活疫苗各有优势,但不可否认的是mRNA疫苗借着新冠疫情的契机已经展示了自己的临床潜力,并且在研发和生产上也具有独特的优势,会在下文详述。  

 


 
新冠疫情为mRNA疫苗登上舞台带来机遇
 

 
mRNA疫苗效果初显,免疫屏障减缓病例新增  
mRNA疫苗的临床表现喜人,在现实生活中,mRNA疫苗的针对新冠病毒的有效保护性也得到了宏观数据的支撑。部分国家大规模的疫苗接种逐渐形成了一道免疫屏障,新增新冠感染数量有明显放缓的趋势。  
美国是此前新冠疫情最为横行肆虐的国家。根据美国CDC数据,2020年12月美国月新增新冠病例619万例;2021年1月新增达到627万例,累计确诊2613万例,死亡病例数44.8万人,是世界上累计确诊最多,死亡病例数最多的国家。2020年12月下旬,辉瑞/BioNTech和Moderna的疫苗相继获得紧急使用准入。2021年1月20日,新任美国总统拜登上台,并于就职第二天立即签署了数条有关推动疫苗接种的行政指令,并确定了“100天1亿剂次接种”的目标。2021年2月,美国累计接种7524万剂次,每一百人中有14.88人接种了至少1剂次,每一百人中7.41人完成了完整的疫苗接种;3月,累计接种1.48亿剂次,每百人中有28.72人接种至少一剂,15.97人完成完整接种。相应地,美国2月新增新冠病例数下跌至251万例,降幅约60.0%;3月进一步下降至175万例,降幅约30.3%。  
数据直观地反映了疫苗接种率与新增新冠病例数之间相反的关系。虽然新增病例数的下降有许多其他因素,但是新冠疫苗毫无疑问是新增数量腰斩的一大主要因素,同时非常明显地抑制了美国的第三波疫情。  
 

 
短期:国产mRNA疫苗应聚焦海外放量  
新冠疫情爆发后,国内各科研机构、企业迅速响应,开始研发针对新冠病毒的疫苗,并且在短短不到两年的时间内取得了亮眼的成绩。截至2021年6月4日,国内获批上市的疫苗包括国药与北京生物、武汉生物研制的灭活疫苗、科兴的灭活疫苗、康泰生物的灭活疫苗、康希诺的腺病毒载体疫苗、智飞生物的重组蛋白疫苗。  
 
短期内,国内新冠疫苗市场已被传统的灭活疫苗占据。截至2021年6月4日,国内疫苗接种剂次已达7亿剂次。18-59岁年龄层为新冠疫苗适龄人群,以2020年第七次全国人口普查数据为标准,我国15-59岁人口约8.94亿人。大部分适龄人群已接受第一剂注射。  
大部分疫苗需要多次接种完成完整的免疫过程,在此过程中,接种同一厂家或技术路径的疫苗能够较为稳妥地实现免疫激活的既定目标。目前没有已完成的临床试验可以证实接种不同技术路径的疫苗的安全性,或是能够达到预定的免疫效果。因此,后续疫苗很大可能仍会按照同一厂家同一路径完成接种,短期内mRNA新冠疫苗在国内市场的空间有限。  
虽然国内市场已较为饱和,但与此同时,海外疫情持续发酵。2021年3月,全球新增新冠确诊人数1404万例,4月新增2319万例,累计确诊人数也一路飙升。  
 
美国疫情控制已经证实了疫苗带来的免疫屏障能够有效降低新增病例数,建立覆盖全球的免疫屏障是世界经济重回正常的必经之路。由于全球新冠疫苗获WHO紧急使用的种类少,且产能有限,疫苗仍旧处于紧缺状态,尤其是经济科技相对落后的发展中国家。2021年5月,全球新冠疫苗累计接种19.07亿剂次,每百人中接种至少1剂次的约10.73人。根据世界银行数据,2019年全球15-64岁人群占比65.252%,若不考虑患有基础疾病无法接种的人群,则适龄人群中每百人未接种任何疫苗的人数为54.522人。全球人口为77.95亿,则未接种任何新冠疫苗的适龄人数约为42.50亿人,以每人2剂次折算,则理论空间为85.00亿剂次。  
全球疫苗产能紧张,拥有疫苗技术和生产能力的国家十分有限,许多国家无法得到疫苗,尤其是经济科技较为落后的发展中国家。因此,新冠疫苗的海外市场有非常巨大的发展空间。  

 
中长期:病毒变异或削弱一代疫苗效力,mRNA疫苗可快速反应应对变异  
新冠的大范围传播增加了病毒变异的可能性。现有疫苗能否防范变异病毒成为社会关心的热点之一。普通群众对疫苗有效性感到担忧,投资者则关心是否会影响现有疫苗的放量情况。针对这一问题,mRNA疫苗效力遭到削弱的幅度有限,而对于传统灭活疫苗将会是一个严峻挑战。  

 
  • mRNA疫苗:锚定S蛋白为靶点,变异影响有限


 
病毒变异对现有mRNA疫苗的影响有限,几乎没有可能出现使疫苗完全失效的情况。现有mRNA疫苗以新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)为抗原,人体产生的特异免疫会以刺突蛋白为标志物,对表达此蛋白的细胞分子发动攻击。因此,若刺突蛋白没有发生显著变异,疫苗激活的特异免疫仍能够识别病毒,病毒其他部分发生变异并不会影响这一识别过程。而刺突蛋白发生明显变异并使病毒维持相同感染能力的几率较小。刺突蛋白是新冠病毒打开人体细胞的钥匙,人体细胞上的对应受体则是锁孔,只有当钥匙与锁孔匹配时才能打开细胞的大门。若钥匙形状明显改变(刺突蛋白发生明显变异),则大概率无法与锁孔匹配,也就无法入侵细胞。因此,刺突蛋白变异会改变病毒的感染机理,大概率造成病毒感染能力丧失或减弱。通过锚定S蛋白,mRNA疫苗仍旧维持了部分针对变异病毒的保护性。长期来看,mRNA疫苗也需要更新迭代,以更精准地适应新型变异病毒。  
mRNA疫苗的一大优势是可以通过简单的修改基因序列来产生不同的抗原。若病毒序列变异导致现有疫苗有效率明显下滑,mRNA疫苗厂商可以通过重新对病毒测序来确定变异后的刺突蛋白序列,并以此制成新的疫苗。  
此外,mRNA疫苗可以同时包含针对多种不同病毒亚型的对应编码,达到同时激发几种特异免疫的效果。  

 
  • 灭活疫苗:一代疫苗逐渐无法应对多种变异


 
灭活疫苗依靠失去活性的整个病毒激发免疫反应。因此产生的免疫记忆并不锚定S蛋白,而是针对病毒携带的任意一种或多种抗原,因此每个接种者产生的特异免疫都不尽相同。因此,但病毒发生变异时,此前作为病毒识别抓手的抗原有可能发生改变,导致免疫系统无法识别出病毒。  

 
  • 国内第二轮新冠疫苗需求或为mRNA疫苗带来机遇


 
国内大规模接种的疫苗品种为灭活疫苗,根据上文分析,以SARS-CoV-2病毒为目标靶点的第一代灭活疫苗在应对病毒的不断变异中,效力会出现下降,造成免疫逃逸的风险。同时,目前公认的灭活疫苗的保护期约6个月,根据我国新冠疫苗接种剂次趋势,2021年底将出现第二轮新冠疫苗的需求潮。  
国内新冠疫苗接种次数趋势如下:2021年3月27日突破1亿剂次、4月21日突破2亿剂次、5月9日突破3亿剂次、5月16日突破4亿剂次、5月24日突破5亿剂次、5月30日突破6亿剂次、6月3日突破7亿剂次、6月8日突破8亿剂次、6月15日突破9亿剂次、6月20日突破10亿剂次。每增加1亿剂次的间隔分别为25天、18天、7天、8天、6天、4天、4天、7天、5天,基本呈现出加速趋势。根据全国第七次人口普查结果,15-59岁人口约8.94亿人。以完整免疫需要接种2剂次新冠疫苗为标准,我国本轮新冠疫苗需求量约17.88亿剂次。  
 
由于缺失大部分数据,我们无法得知数据中有多少人已完成整套接种。仅有2021年6月10日当日数据提到截至当日完成整套接种流程的人数,约为2.233亿人。以2剂次为标准,折算为4.466亿剂次,截至当日全国接种剂次总数为8.45亿剂次,用于完成整套接种的剂次数占总接种剂次数的26.42%。按照6个月保护期计算,截至2021年12月10日左右将有2.233亿人需要第二轮新冠疫苗接种。根据2021年6月10日数据,截至当日接种了一剂次的人数为3.984亿人,这一部分群体在2021年7月10日前将接种第二剂次,并且在2022年1月10日前开始进行第二轮的接种,届时国内市场将有约4亿剂次的新需求。  

 


 
mRNA疫苗生产流程
 

 
第一步:DNA质粒制备  
mRNA疫苗的生产可分为三大阶段,一是DNA原液制备,二是mRNA原液的制备,三是利用脂质微粒进行包封。在此,我们以辉瑞/BioNTech新冠疫苗BNT162b2的生产流程为例进行阐述。  
原液制备开始于质粒构建。通常使用的DNA质粒为环状质粒,质粒上含有设计好的序列模块,其中包括刺突蛋白编码。利用电流打破细胞膜,并将环状DNA质粒引入大肠杆菌。此后,大肠杆菌被储藏于含有大量营养物质的溶液中进行繁殖扩增。大肠杆菌每20分钟分裂一次,4天内可以得到数万亿DNA质粒。提取并纯化DNA质粒,过滤溶液,去除细菌及其他物质。利用酶将纯化后的环状DNA质粒切割为链状。将所得溶液分装冷藏,通过质量控制环节,并运送至下一阶段的生产加工场所。此阶段生产过程耗时10天,若将质控和运输环节纳入考虑则共耗时约17天。  
 
 

 
第二步:体外转录  
第二阶段的目的是将DNA链转化为mRNA。上一步制备得到的DNA链与酶和核苷酸混合在10加仑容量的容器中,RNA聚合酶(RNA polymerase)会将DNA转录为mRNA。这一步骤被称为体外转录(IVT)。得到mRNA后,DNA以及其他物质将被滤除,mRNA被装进购物袋大小的塑料包装中,每袋含有约500万到1000万剂次的mRNA原料。经过经过质量控制和运输到达下一生产环节,这一阶段的生产耗时约4天,质量控制和运输耗时12天,共16天。  
 

 
第三步:递送系统装载  
第三阶段的流程目的是将mRNA包裹进脂质载体(LNP)中。脂质悬浮于酒精溶液中,与mRNA接触并将其包裹,两种物质通过相反电荷相吸引。之后,原液经过切向流过滤(TFF)滤除溶液中多余的脂质、酒精等杂质,并制成最终的mRNA疫苗溶液。此生产过程耗时约12天。辉瑞目前在一家位于密歇根的工厂进行这一阶段的生产,生产场地面积仅相当于一个能容纳一辆汽车的车库大小。场地内有100台混液装置工作,在30小时内制造了300万剂次的疫苗原液。此阶段是mRNA疫苗生产的最大瓶颈之一,其中一个重要原因是市场上提供脂质的厂商有限,因此辉瑞已开始自主研发制造脂质。但其中涉及的专利等问题仍旧为这一阶段的放大生产蒙上了一层阴影。  
 

 
第四步:灌装检验  
在上述三个生产阶段都完成后,mRNA疫苗原液已完成,只待灌装分发。辉瑞一管容器中包含6剂次的疫苗原液量。辉瑞位于密歇根州的工厂能够在2天内完成100万剂次的灌装。随后,经过2周的纯净度检测及其他安全性检测,疫苗便能销往世界各地。此过程共花费约19天。  
以上所有生产灌装环节耗时约64天。  
 

 


 
mRNA疫苗两大核心竞争力:序列结构、递送系统
 

 
以上我们分析了mRNA疫苗对于需求端相较于其他技术路径疫苗的优势与不足,可以确定的是,mRNA在需求端的吸引力正在不断上升。那么在供给端,决定mRNA疫苗竞争格局的要点与瓶颈集中在两大因素上:mRNA序列结构和疫苗递送系统。  

 
 mRNA序列结构决定抗原蛋白结构、免疫原性及稳定性  

 
疫苗产生的抗原蛋白的序列以及稳定性决定了其激活的特异免疫的精确性和活性。而抗原蛋白的序列和结构则由mRNA序列影响和控制。因此,mRNA序列决定了疫苗的质量,也是mRNA疫苗厂商的核心竞争力之一。  
上文中提到生物学“中心法则”:DNA转录为mRNA转译为蛋白质。事实上,mRNA中只有部分片段会成为组成蛋白质的序列,其余部分则控制调节蛋白质的转译效率和结构。mRNA序列中,最终被转译成为蛋白质组成序列的部分被称为编码区域(translatedregion),编码区域前后分别有一个非转译区(untranslated region,UTR)。  
编码区域决定了蛋白质中的氨基酸序列。编码区域中三个碱基为一组,称为密码子(codon)。密码子经转译成为特定的氨基酸,氨基酸串联后形成肽链,结构化后成为蛋白质。部分密码子组合会转译成同一种氨基酸(同义密码子Synonymouscodon),但在不同生物族群中,会存在对某一密码子组的偏好,此密码子组合的免疫原性较小,不易遭到酶类的攻击,而它的同义密码子则可能引起过敏反应并且导致质量下降。例如CAA、CAG均对应谷氨酰胺(Gln),但人类基因组中使用CAG更频繁,频率达到73%。因此CAA相较而言更有可能触发免疫反应。因此,mRNA疫苗需要选择最接近人源性的同义密码子,规避可能引起过敏反应的组合以保证安全性和转译质量。非转译区则调控mRNA和蛋白质的稳定性以及表达效率。  
 
mRNA序列是疫苗研发中的重点,也是行业内竞争的核心。除了含有抗原蛋白编码外,序列其他部分也直接影响mRNA疫苗的质量。  
编码前后的非转译区(UTR)负责调控转译以及蛋白表达,对mRNA的转译效率、半衰期、最高表达水平等数值有影响。转译效率可用来推断相同单位mRNA疫苗产生抗原的速度、半衰期用以推断mRNA能够产生抗原蛋白的时间、表达累计最高水平用以推断每单位mRNA在某一时刻能产生的抗原量的最高水平。同时,UTR中的GC水平、U水平均会影响mRNA的免疫原性,对疫苗的安全性和能否正常产生抗原造成影响。UTR需要在DNA质粒建立时包含在序列中,属于序列设计的一部分。  
3’端多聚A尾(poly-A tail;A指腺苷,4种基础核苷酸的一种)位于mRNA尾部3’端,长度约100-250单位。多聚A尾能够提高mRNA的稳定性和转译效率。腺苷(A)能够降低核糖核酸酶(RNases)的效率,以此减缓mRNA的降解速度。多聚A尾可在建立DNA质粒时直接包含于编码中,也可在DNA转录为mRNA后通过聚合酶(poly-A polymerase,PAP)添加于mRNA尾部。  
 
同时,位于mRNA最前端的5’帽结构对于降低mRNA免疫原性,增强稳定性和翻译效率有正面影响。5’帽结构是一个位于mRNA序列之前的反向7-甲基鸟苷(m7G)。在体外转录(IVT)过程中,mRNA5’端会含有三磷酸盐部分,具有很强的免疫原性。若不去除这一部分,当mRNA被递送进入人体细胞后,mRNA会在细胞质中引起IFN-1免疫反应,无法在人体内正常转译产生蛋白抗原。加帽过程可在DNA转录为mRNA的生产过程中或过程后进行,利用抗反向帽类似物(ARCA)将5’帽结构按正确方向固定在mRNA的5’端。但是此过程不能保证三磷酸盐完全被去除,所以仍旧存在引起细胞内免疫反应的风险,因此加帽工艺对疫苗的安全性有直接影响。  
 

 
递送系统是目前产能扩张的瓶颈  

 
LNP作为递送介质的工作原理已在上文阐述。作为mRNA疫苗的传递介质的一大难点是mRNA以内含体的形式进入细胞质后,需要打破内含体包膜,释放mRNA。目前LNP供应商较少,且其中专利纠纷因此成为mRNA新冠疫苗快速放量的一大掣肘。  
目前辉瑞/BioNTech以及Moderna所使用的LNP专利都来源于一家名为Arbutus的加拿大生物公司。Arbutus将其部分LNP专利租借给另外两家公司Acuitas和Genevant,而这两家公司分别为Moderna和BioNTech的LNP专利来源。  
 

 
  • Acuitas/Moderna


 
Acuitas于2013年取得了来自Arbutus的LNP授权,而后Acuitas又将此授权进一步转租给Moderna公司。2016年,Arbutus与Acuitas针对这一再授权行为在加拿大法庭展开了一次长达2年的司法诉讼。2018年这场诉讼画上了句号,最终的诉讼结果是:“Acuitas转让给Moderna的4项非排他性疫苗授权是仅有的可以继续留存的合法授权,且此4项授权只能用于特定的病毒靶点。”然而,Moderna公司并不满意此次判决,公司接连发起3项针对Arbutus的专利诉讼(IPR):  
 
除Moderna外,另一大mRNA厂商CureVac在2016年也从Acuitas获得了LNP相关授权,目前暂未显示CureVac被卷入相关的诉讼中。根据ipwatchdog的报道,2020年7月CureVac的SEC F-1登记表中表明此授权协议仍旧有效,因此CureVac与Acuitas的协议可能并不涉及来自Arbutus的再许可。  

 
  • Genevant/BioNTech


 
Arbutus及其最大控股股东Roivant于2018年4月剥离了Genevant公司,同时Arbutus将非HBV的LNP技术专利授权给Genevant公司,授权中包含了Moderna败诉的‘069专利。作为回报,Arbutus获得Genevant公司40%股权(另60%股权属于Roivant公司)。2018年7月,BioNTech于Genevant公司签订了一份授权及共同开发协议。据称此协议可能包括了后续Moderna申诉的‘069专利。同时,Genevant和BioNTech公司共同承担专利保护权。  

 
  • LNP专利成为mRNA疫苗行业商业权利的主要纷争来源


 
BioNTech和Moderna的新冠疫苗中的LNP技术专利全部来自Arbutus。Moderna在新冠疫苗中使用的LNP技术大概率不包含在Acuitas被许可再授权的4个项目中,因此后续是否会再次引起法律纠纷仍未可知。BioNTech从与Genevant合作中获得的LNP授权则会受到Moderna诉讼的影响。  
在其他载体均有明显劣势的情况下,LNP是mRNA疫苗递送的最佳选择之一。因此,各厂商对LNP技术的掌握以及是否拥有相关专利成为了业内竞争中极其重要的一环。厂商若无相关专利,则在竞争中会处于被“卡脖子”的尴尬境地。因此,LNP技术专利决定了mRNA疫苗企业在业内竞争中的地位。  

 


 
mRNA疫苗有望为肿瘤免疫疾病控制带来新曙光
 

 
mRNA疫苗属性契合肿瘤免疫疾病控制需求  
肿瘤以及免疫疾病一直是人类健康面对的重大挑战,科学家不断地寻找能够减缓乃至根治肿瘤或免疫疾病的治疗方法。在治疗后,如何预防控制此类疾病的复发也是其中的重点课题之一。mRNA疫苗有可能给这个悬而未决的问题带来新解法。  

 
mRNA疫苗能够激发针对细胞的T细胞免疫  
mRNA疫苗除激活B细胞抗体免疫之外,还能够激活T细胞抗体。在杀伤肿瘤细胞方面,T细胞拥有更高的效率。mRNA疫苗通过自身细胞短暂持续产生外源蛋白,持续性地训练加强特异免疫。持续性训练能够使人体内的记忆免疫细胞(包括B记忆细胞和T记忆细胞)维持在相对较高的水平。由于记忆免疫细胞基数大,在遇到目标抗原时,抗体和杀手T细胞的扩增速度也会大大提升,能够更快速地反应。  

 
mRNA疫苗能够更精准地靶向特异免疫目标  
肿瘤或免疫疾病会分泌独有的特定的抗原标识物,称为肿瘤相关抗原(TAA),我们可以筛选出此类抗原进行测序、分析,将无毒害部分逆转译为对应的mRNA序列。将此mRNA制成疫苗,使自身细胞生产出抗原标识物,并以此激发对应的特异性免疫。由于mRNA疫苗中的编码可以进行编辑,可以准确地控制产生的抗原蛋白种类和序列,选择仅仅在肿瘤细胞中才会分泌的抗原蛋白标志物作为靶点,避免误伤其他正常细胞,使特异免疫精准地靶向肿瘤。  

 
mRNA肿瘤疫苗研发情况  
目前全球领先的三大mRNA疫苗企业分别为:Moderna、BioNTech、CureVac。  

 
(1)Moderna  
Moderna成立于2010年,总部位于美国马萨诸塞州剑桥市,位于美国两大生物技术热点地区之一,毗邻MIT、哈佛大学。公司使命为:将mRNA科学兑现,为患者创造新一代变革药物(Deliver on the promise of mRNA scienceto create a new generation of transformative medicines for patients.)。  

 
  • 技术平台助力序列研发,多平台全面支持科学家研发工作。
Moderna拥有从研究发现到早期开发的技术平台。研究平台中,SOFTWAREOF LIFE™ 使科学家能够将想法推进至开发阶段,为这一进程提供支持服务,其中包括能够快速大量提供mRNA的设备,让科学家能够进行大量实验。mRNA DesignStudio™利用算法为mRNA的序列设计赋能。此平台能够通过靶向蛋白反向模拟mRNA序列,并通过公司的生物信息算法进行自动优化。科学家也可通过手动编辑更改mRNA序列。通过积累大量的数据,mRNA Design Studio™能够不断升级进化mRNA设计算法,为之后的研发提供更大的帮助。  
公司早期开发平台mRNA EARLYDEVELOPMENT ENGINE™能够提供例如工艺开发、GLP毒理研究、全球监管沟通、临床试验准备及运行的能力。平台将候选药物继续推进至GLP毒理、人类概念验证(PoC)阶段。目前Moderna在马萨诸塞州诺伍德有一家cGMP临床中心,占地面积约20万平方英尺,每年能进行超过100批次cGMP,能够进行GLP毒理研究以及临床I期、II期。同时,公司在诺伍德集中了生产所需的环节,包括原材料和活性药物成分(API)的生产、配方设计、灌装等能力。这一集群优势使研发工作能够快速推进。  

 
  • 研发管线包括预防性与治疗性疫苗,引领疫苗应用新时代的到来。
Moderna目前拥有24个疫苗研发项目,其中包括了预防性疫苗,例如新冠疫苗、扎卡病毒疫苗等,以及治疗性疫苗(主要为肿瘤疫苗)。  
 
 

 
(2)BioNTech  
BioNTech成立于2008年。公司致力于研发个人化的免疫治疗方案。公司产品涵盖了mRNA、细胞治疗、抗体、小分子免疫调节剂等。公司目前共有31个项目在研,13项进入临床阶段。  

 
  • 公司拥有多个技术平台,满足不同的患者和医疗需求。
公司FixVac平台主要靶向在肿瘤中普遍有表达的抗原,优化mRNA序列以及RNA与递送系统的结合。公司另一大平台iNeST则是针对患者个体的研发平台。通过直接采集的患者样本来确定肿瘤突变序列,并据此预测RNA靶点,最终为患者提供完全个人化的免疫治疗方案。除此之外,BioNTech还拥有许多其他平台支撑公司提供创新的肿瘤、免疫、传染疾病的解决方案。  

 
  • 公司在研管线集中于 mRNA项目,同时抗体及小分子免疫调节剂已有项目进入临床。
BioNTech目前共有31项在研项目,13项已进入临床阶段,其中包含9项mRNA治疗、3项抗体治疗、1项小分子免疫调节剂。  
 

 
(3)CureVac  
CureVac成立于2000年,是全球第一家成功得到医用mRNA的公司。与Moderna相似,CureVac同时布局了预防型和治疗型疫苗,以及蛋白治疗。公司目前共有14个项目在研,4项进入临床阶段。  

 
  • 一站式mRNA治疗,全面布局药物发现至生产所有环节。
CureVac拥有693项专利,从药物发现至产品生产均可在公司内部完成。公司拥有一家位于德国的GMP工厂。同时公司研发了流动生产车间The RNA Printer®,可快速应对疫情爆发,能够紧急设置在医院提供个人化的mRNA药物。  
 
 

 
  • 加速推进新冠疫苗研发,以适应病毒变异。
CureVac于2021年6月16日公布了公司第一代mRNA新冠疫苗CVnCoV的临床IIb/III期数据。疫苗有效保护率仅为约47%,并未达到设定目标。疫苗安全性则达到了预定目标。本次临床试验数据已提交欧洲药物管理局(EMA),等待进一步分析审核。随后,公司于17日召开了说明会,对此次临床数据进行分析。分析认为造成第一代新冠疫苗CVnCoV保护率不理想的主要原因是病毒变异。公司对感染者所感染的新冠病毒进行了基因分析,发现其中有29种不同亚型的新冠病毒存在。在开展临床试验的10个国家中,欧洲地区病例91%属于Alpha型变异株,而拉丁美洲地区有多种变异株流行,而公司用作靶点的新冠病毒原型(野生型)仅有不足1%。因此,公司认为病毒不断变异对研发工作带来了不小的挑战。同时,公司也与GSK合作开始开发第二代新冠疫苗CV2CoV,新一代疫苗将使用全新的mRNA序列,并考虑多种病毒变异亚型。从目前的实验结果来看,二代新冠疫苗激活免疫的速度更快,同时抗体滴度更高。公司预测新一代疫苗将于2021年第三季度进入临床阶段。  
另一方面,CureVac本次疫苗采用的储藏温度条件为5摄氏度,远远宽松于已上市的BNT162b2和mRNA1273。高温条件下,疫苗递送系统的脂质成分可能会发生变质、降解,本次不太理想的临床实验数据是否与此有关联是业内科学家们正在讨论的话题之一。  
 

 


 
投资策略:国内mRNA疫苗暂时空白,关注拥有核心技术的企业
 

 
国内暂未有mRNA获批上市,这一市场目前仍处于空白状态。在第二轮新冠疫苗需求到来之际,国产mRNA疫苗的竞争将会打响。根据上文所提,mRNA疫苗的两大核心是序列设计和递送系统,因此,我们建议重点关注同时拥有这两大核心技术的企业。目前国内市场中,mRNA疫苗研发进展最快的是艾博生物与沃森生物、军科院共同研发的ARCoV,以及复星医药由BioNTech引进的BNT162b2。因此,我们推荐沃森生物以及取得了BioNTechmRNA新冠疫苗大中华区权利的复星医药。  
国内已有8家研发型mRNA疫苗企业,目前均处于起步阶段。在认可mRNA疫苗潜力的前提下,建议留意各公司的研发及融资进展。我们建议关注斯微生物和丽凡达生物。同时,我们也建议关注在疫苗领域拥有丰富临床申报、生产制造、销售能力的企业,这些企业有望与研发企业开展紧密的合作,优势互补,并及时跟紧疫苗技术发展的潮流。  
 
风险提示  
研发进展不及预期、销售不及预期、监管政策收紧风险。  


 
沃森生物
 
深耕疫苗行业,致力于打造中国第一款国产mRNA疫苗  
支撑评级的要点  
携手艾博生物打造第一款国产mRNA疫苗。5月11日,公司公告与苏州艾博生物签署关于新冠mRNA疫苗的合作协议。艾博生物具有mRNA疫苗设计的核心技术,其CEO英博先生曾供职于国际mRNA疫苗巨头Moderna。沃森生物则拥有临床注册、研究、产业化和营销方面的丰富经验。同日,墨西哥宣布将在5月底开展此疫苗的III期临床试验。  
聚焦前沿技术,提前布局新一代核酸类药物。4月27日,上市公司与圣诺生物签署了抗病毒核酸干扰药物的合作协议。圣诺生物负责完成药物的临床申报所需的临床前研究,公司获得该药物在中国大陆及港澳台地区的独家权利。  
13价肺炎疫苗开始贡献收入,国际化销售锦上添花。2021Q1,子公司13价肺炎疫苗获批签发164.3万瓶,达到2020年全年批签发量的36.8%。同时,子公司与摩洛哥MarocVax达成排他性协议。MarocVax保证在收到完整产品注册档案后18个月内获得上市许可。2021年,此疫苗于摩洛哥的销量约为200万剂。技术转移后,MarocVax将继续采购至少等同于200万剂的疫苗原液。  
估值  
我们预测2021-2023年公司可实现净利润13.62亿元、18.30亿元、21.64亿元,对应EPS 0.87元、1.17元、1.38元。  
评级面临的主要风险  
研发进展不及预期;上市审批速度不及预期;销售不及预期。  
 
公司业绩简介  
沃森生物成立于2001年,公司长期在疫苗领域深耕,拥有丰富且领先的产品管线,包括13价肺炎结合疫苗和HPV疫苗。公司2020年实现营业收入29.39亿元,同比增长162.13%;归母净利润10.03亿元,同比增长606.60%。2021年第一季度实现营业收入4.34亿元,同比增长286.45%;归母净利润3215.88万元,同比增长277.50%。  
2021年第一季度,公司子公司玉溪沃森获批签发产品数量合计9,749,407剂,同比下滑10.14%。除百白破疫苗批签发量出现较明显下滑外,其余品种均实现了显著的同比增长,其中13价肺炎结合疫苗开始放量,同比增长1064.50%。  
 
公司研发管线  
根据公司2021年一季报,目前共有6条研发管线,其中1项进入申报生产阶段,其余5项处于临床研究阶段。其中2价HPV疫苗、9价HPV疫苗、mRNA新冠疫苗受到市场极高的关注。  
 
携手艾博生物打造第一款国产mRNA疫苗。  
5月11日,公司公告与苏州艾博生物签署合作协议,致力于开展新冠mRNA疫苗的临床前、临床研究并实施商业化生产。苏州艾博生物具有mRNA疫苗设计的核心技术,其CEO英博先生曾供职于国际mRNA疫苗巨头Moderna。沃森生物则拥有临床注册、研究、产业化和营销方面的丰富经验。  
公司与艾博生物、军事科学研究院共同研发的mRNA新冠疫苗ARCoV是国内第一款获批临床的mRNA疫苗。目前,此款疫苗在国内进行临床II期实验。6月15日,在由BioBAY主办的核酸药物研发论坛上,英博透露ARCoV正在启动海外多中心III期临床试验,5月11日,墨西哥外交部长埃布拉德宣布将在墨西哥开展此疫苗的III期临床试验,预计志愿者6000人,实验将于5月31日开始。  
ARCoV新冠mRNA疫苗的储藏条件为2-8摄氏度,相较于BNT162b2要求的-70摄氏度和mRNA1273的-20摄氏度更为宽松。不过宽松的储藏条件也相应地提高了对疫苗递送系统要求,由于脂质易在高温条件下发生变质、讲解,因此需要密切关注ARCoV的有效期以及疫苗保护率是否会因此受到影响。  
聚焦前沿技术,提前布局新一代核酸类药物  
4月27日,上市公司与圣诺生物医药技术(苏州)有限公司(简称“圣诺生物”)、Sirnaomics,Inc.(圣诺制药有限公司,简称“美国圣诺”)签署了抗病毒核酸干扰药物的合作协议。圣诺生物负责完成药物的临床申报所需的临床前研究,上市公司则获得该药物在中国大陆及港澳台地区的独家权利,包括临床开发、注册、生产制造和商业化销售的许可权。公司将根据协议向圣诺生物支付500万元预付款,3650万元临床前研发费用,以及药物在不同临床开发阶段的里程碑付款和产品销售分成。  
核酸干扰(RNA interference,RNAi)类药物是新一代核酸药物,通过“沉默”靶基因或基因中的片段产生临床效果,在治疗肿瘤、免疫疾病、传染疾病、以及神经退行性疾病中有广阔的前景。RNAi中最重要的2种物质分别为miRNA和siRNA。在DNA转录产生mRNA后,这两种物质能够快速指引RNA分解酶对生成的mRNA进行降解,阻止其进一步转译为能够对生物活动产生影响的蛋白质,以此变相沉默特定的基因片段。  
美国FDA于2018年和2019年11月相继批准了Alnylam两款RNAi药物的上市申请,适应症分别为急性肝卟啉症、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的基因紊乱。  
圣诺生物本次与沃森生物的合作项目为抗流感病毒的小干扰核酸药物STP702。STP702预定的给药途径为雾化吸入,目前该项目在中美均处于IND准备阶段。  
13价肺炎疫苗开始贡献收入,国际化销售锦上添花。  
2021年第一季度,控股子公司玉溪沃森的13价肺炎疫苗获批签发164.3万瓶,以达到2020年全年批签发量的36.8%。同时,子公司与摩洛哥MarocVax达成排他性协议。双方将先开展成品供应合作,同时进行部分技术转移。MarocVax保证在收到完整产品注册档案后18个月内获得上市许可。2021年,此疫苗于摩洛哥的销量约为200万剂。技术转移后,MarocVax将继续采购至少等同于200万剂的疫苗原液。我们预测公司的13价肺炎疫苗将在2021年继续放量,并成为公司的主要营收来源。  
风险提示  
研发不及预期:mRNA疫苗的序列设计和递送系统为前沿技术,可供参考的成功范例少,研发工作极其依赖公司研发团队的能力。因此,有研发不及预期的可能性。  
上市审批速度不及预期:上市及审批受政策和疫情影响。若疫情控制较好,病毒变异并未造成现有疫苗明显的免疫逃逸,则审批速度有可能放缓。  
销售不及预期:产品放量依赖市场需求,无论是对于新冠疫苗还是公司其他产品,需求的波动都有可能造成销售的起伏。同时,竞品或替代品的出现也有可能对销售造成冲击。  
 
 


 
复星医药
 
全面布局创新,有望获国内mRNA疫苗第一签  
支撑评级的要点  
加速推进复必泰mRNA疫苗国内落地。5月9日,公司公告子公司复星医药产业与BioNTech设立合资公司,以实现mRNA新冠疫苗产品的本地化生产及商业化。双方分别认缴合资公司注册资本的50%,BioNTech以技术和许可等无形资产方式出资。复星医药产业应提供产能可达10亿剂的生产设施。2021年1月,疫苗国内II期临床试验已完成所有受试者第二针的接种。在病毒变异以及疫苗有效期的双重推动下,新冠疫苗有望迎来第二轮需求。
 
国内首款CAR-T产品上市,为淋巴瘤患者带来新曙光。2021年6月23日,NMPA批准了复星凯特的奕凯达的上市申请,用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤。复兴凯特在针对中国患者的难治性侵袭性大B细胞淋巴瘤的实验中ORR达到79.2%,与Yescarta的临床和真实世界数据高度相似。2020年Yescarta全球销售额约6.07亿美元,同比增长33%。  
公司布局多条创新药研发管线,为长期发展做好战略储备。公司在创新药方面持续投入,研发费用率稳定在10%左右,逐步接近国际制药巨头水平。阿达木单抗、曲妥珠单抗、CAR-T细胞治疗等多个产品已获批上市,成为公司营收新的增长点。截至2020年末,公司在研创新药项目达56项,为未来长期发展做好战略储备。  
估值  
我们预测2021-2023年公司可实现净利润44.73亿元、53.37亿元、61.89亿元,对应EPS 1.75元、2.08元、2.41元。  
评级面临的主要风险  
研发不及预期,监管审批速度不及预期,疫情恶化风险。  
 
公司业绩简介  
复星医药广泛布局医药健康产业链,直接运营业务板块包括制药、医疗器械和诊断、医疗服务,并通过参股国药控股介入医药商业领域。2020年,复星医药实现营业收入303.07亿元,同比增长6.02%;归母净利润36.63亿元,同比增长10.27%。2021年第一季度,公司实现营业收入80.56亿元,同比增长37.00%;归母净利润8.47亿元,同比增长46.78%。  
加速推进复必泰mRNA疫苗国内落地。  
5月9日,公司公告子公司复星医药产业与BioNTech设立合资公司,以实现mRNA新冠疫苗产品的本地化生产及商业化。双方分别认缴合资公司注册资本的50%,BioNTech以技术和许可等无形资产方式出资。复星医药产业应提供产能可达10亿剂的生产设施。  
根据《供货协议》,如以新冠疫苗成品供货,复星医药产业与BioNTech按65%、35%的比例分享年度销售毛利;如以大包装制剂供货,复星医药产业(或其关联公司)、BioNTech按60%、40%的比例分享年度销售毛利。BNT162b2 mRNA新冠疫苗在大中华区的商品名为复必泰。  
2021年1月,疫苗国内II期临床试验已完成所有受试者第二针的接种。在病毒变异以及疫苗有效期的双重推动下,新冠疫苗有望迎来第二轮需求。  
截至2021年6月30日,香港共已接种2,154,082剂复必泰疫苗。根据2020年12月11日香港政府发布的采购公告,香港政府计划采购750万剂复必泰。  
复星医药2021年第一季度报告显示公司经营活动产生的现金流量净额达到约7.37亿元,同比增加92.62%,主要原因之一为收到中国香港及中国澳门政府mRNA新冠疫苗首付款以及支付相关采购支出与研发销售费用后的净贡献。  
国内首款CAR-T产品上市,为淋巴瘤患者带来新曙光。  
2021年6月23日,复星凯特阿基伦赛注射液(商品名:奕凯达)获NMPA批准上市,成为了国内第一款获批的CAR-T细胞产品。奕凯达由吉利德科学控股子公司Kite Pharma的Yescarta技术转移而来,国内获批适应症为二线及以上治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤。复兴凯特在针对中国患者的难治性侵袭性大B细胞淋巴瘤的实验中ORR达到79.2%,其中完全缓解率(CR)达到51%,部分缓解率(PR)达到21%。与Yescarta的临床和真实世界数据高度相似。  
2020年Yescarta全球销售额约6.07亿美元,同比增长33%。2021年第一季度,Yescarta销售额进一步上升至1.6亿美元。  
公司前期研发投入进入收获期,新品成为营收增量主要动力。  
阿达木单抗、曲妥珠单抗、CAR-T细胞治疗等多个产品已获批上市,成为公司营收新的增长点。  
其中汉利康(利妥昔单抗注射液)于2019年获批上市,用于治疗非霍奇金淋巴瘤,并新获批适应症初治滤泡性淋巴瘤以及先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病。2020年全年创造销售收入7.5亿元,已成为公司销售额最大的几个品种之一。  
汉曲优(注射用曲妥珠单抗)于2020年8月在国内获批上市,用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌、HER2阳性的早期乳腺癌、HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界处腺癌。2020年7月,汉曲优获欧盟委员会(EC)批准上市。2020年全年贡献销售收入1.4亿元。  
苏可欣(马来酸阿伐曲泊帕片)于2020年8月开始上市销售,用于治疗慢性肝病相关的血小板减少症。2020年实现销售收入1.4亿元,并于年底纳入国家医保目录。  
公司布局多条创新药研发管线,为长期发展做好战略储备。  
公司在创新药方面持续投入,研发费用率稳定在10%左右,逐步接近国际制药巨头水平。  
公司2020年研发投入40.03亿元,研发费用27.95亿元。截至2020年末,公司在研创新药项目达56项,其中自研小分子创新药18项(临床阶段8项),自研生物创新药25项(临床阶段15项),许可引进创新药13项(临床阶段6项)。为未来长期发展做好战略储备。  
 
风险提示  
研发不及预期:公司参与大量创新药的研发。因此,有研发不及预期的可能性。  
监管审批速度不及预期:上市及审批受政策和疫情影响。若疫情控制较好,病毒变异并未造成现有疫苗明显的免疫逃逸,则审批速度有可能放缓。  
疫情恶化风险:若疫情持续恶化,病毒变异速度加快,则有可能造成疫苗有效率的下降。同时也对公司其他产品的销售造成影响。  

 

 
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关键词:
mRNA,保护率,疫苗,详解,数据,反应

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