【上新了 第82弹】新型黄嘌呤氧化还原酶抑制剂能否降低DKD患者的白蛋白尿?

2021
07/15

+
分享
评论
肾世风云
A-
A+


 


本期为大家带来一项最新的2期研究结果


既往知识

 

黄嘌呤氧化还原酶抑制剂(XORI)如别嘌呤醇、非布司他和托匹司他,由于其降尿酸作用,已被广泛用于治疗高尿酸血症和痛风;然而,XORI是否具有肾脏保护作用一直存在争议。除降低循环尿酸水平外,XORI还可通过肾脏水平的各种机制改善肾损伤,包括减少炎症和氧化应激以及预防肾小球高血压、入球小动脉增厚和缺血性肾组织学变化。大规模RCT,例如我们曾经介绍过的CKD-FIX,未能证明XORI在减缓CKD进展方面的临床获益


TMX-049是一种新研发的具有非嘌呤结构的XORI。在临床前研究中,TMX-049在2型糖尿病实验啮齿类动物模型中减少尿白蛋白排泄并减轻肾损伤,而不影响任何代谢参数:

  • 在Zucker糖尿病肥胖大鼠中,与vehicle相比,1 mg/kg的TMX-049对肾脏XOR活性的抑制率为66%,而3 mg/kg的非布司他则没有(接受vehicle、TMX-049和非布司他治疗的大鼠肾脏黄嘌呤氧化酶活性分别为6.5、2.2和6.3 mU/mg蛋白)

  • TMX-049给药12周显著改善了尿白蛋白排泄,且作用强于非布司他(vehicle、TMX-049和非布司他给药大鼠的尿白蛋白排泄分别为103.0、60.0和82.3 mg/天)

因此,预计TMX-049对肾脏XOR活性和DKD治疗潜力的抑制作用强于其他XORI。已在I期研究中评价了TMX-049的安全性和药代动力学;高达380 mg的多次给药在健康成年男性中耐受性良好


基于这些发现,研究者假设TMX-049对2型糖尿病DKD患者具有肾脏保护作用。因此,他们进行了一项proof-of-concept研究,以研究TMX-049在伴有DKD的2型糖尿病患者中的肾脏效应,并评估了TMX-049的安全性和耐受性


受试者

 

130例DKD(T2DM)受试者

UACR 200−3000 mg/g

eGFR ≥30mL/min/1.73 m2 

血尿酸 (sUA) 4−10 mg/dL


干预措施/对照

 

1:1:1

TMX-049 200 mg, 40 mg, 安慰剂

每天一次,随访12周

所有受试者根据分配的治疗口服1片片剂(TMX-049 40 mg或安慰剂)和2粒胶囊(TMX-049 80 mg或安慰剂)


试验流程图

 
 


基线资料

 

值得注意的是,该项2期试验是在2018年4月至2019年6月全美49个医疗中心进行的,所以基础合并用药中ACEI/ARB使用率较高,但SGLT2i仅为7%


结局评估

 

1. 在两个TMX-049组中,sUA水平在第2周急剧下降,第12周保持稳定,并在随访访视时恢复至基线水平,而安慰剂组未观察到变化。


2. TMX-049 200 mg组从基线至第12周UACR变化的为-0.53(95%CI,-0.83至-0.23)(P < 0.001),40 mg组为-0.15(95%CI,-0.45至0.15)(P = 0.3),安慰剂组为-0.10(95%CI,-0.40至0.21)(P = 0.5)

与安慰剂组相比,TMX-049 200 mg组UACR降低35%,但40 mg组未达到统计学差异


3. 任何组中UACR和sUA的变化之间均无明显相关性


4. 在任何时间点,两种TMX-049剂量均未观察到eGFR变化


不良反应事件(AE)

 

治疗期间,TMX-049 200 mg、40 mg和安慰剂组分别有17/44(38.6%)、19/44(43.2%)和19/42(45.2%)受试者报告AE,其中大多数为轻度或中度且与药物无关

最常见的AE(每组3例患者观察到)是TMX-049 200 mg组的恶心和腹泻,TMX-049 40 mg组的恶心和外周水肿,以及安慰剂组的尿路感染和鼻咽炎

TMX-049 200 mg(6例患者)和40 mg(5例患者)组药物相关AE的发生率高于安慰剂组(2例患者),最有可能是由于痛风发作或尿酸水平低所致。TMX-049 200 mg组2例患者在治疗开始后30天内报告痛风。研究期间未报告死亡

10例患者发生SAE,其中1例被认为与TMX-049相关(骨髓增生异常综合征)。该TMX-049 40 mg组患者在随机化和服用硫唑嘌呤(一种本试验禁用的药物)前出现贫血。研究期间观察到中度贫血,发现患者有骨髓增生异常综合征,停用TMX-049和硫唑嘌呤;1个月后血红蛋白和红细胞压积水平恢复至基线水平。没有其他患者因为AE中止研究治疗

除1例患者在TMX-049 40 mg给药期间GFR降低外,未发现生命体征、12导联心电图或实验室检查的临床相关变化。整个治疗期间,未观察到各治疗组之间的血压存在明显差异。


评价

 

本研究观察到的200 mg TMX-049剂量对白蛋白尿的影响并不完全是由于降低sUA水平:

  • 尽管两种剂量的TMX-049均观察到sUA水平显著降低,但UACR仅在200 mg剂量时降低

  • 未观察到TMX-049 200 mg给药后UACR和sUA变化之间存在明显关系

此外,TMX-049 200 mg给药后UACR的降低不伴有eGFR或血压的任何变化,基线sUA或血压水平低/高的亚组在第12周的降低相似。这些结果表明,TMX-049 200 mg效应可能不是血流动力学介导的


氧化应激增加是DKD等糖尿病并发症发生的主要影响因素。假设XORI通过减少肾脏水平活性氧的产生发挥肾保护作用,从而缓解氧化应激。与其他XORI相比,TMX-049可能对肾脏XOR活性具有强效抑制作用,肾脏中XOR抑制程度可能在DKD治疗中发挥关键作用,但这一假设仍需更多研究去证实


这篇“麻雀虽小五脏俱全”的研究发表在较新的尚无IF的Kidney360杂志上,有兴趣的小伙伴们可以结合我们过往几期提过的一些问题(设盲、安慰剂、AE报告等)仔细阅读原文,相信定会有不少收获

By 肾世风云·老Y


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
酶抑制剂,安慰剂组,XORI,黄嘌呤,白蛋白,DKD,患者,氧化,基线,尿酸

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!