【上新了 第82弹】新型黄嘌呤氧化还原酶抑制剂能否降低DKD患者的白蛋白尿？

黄嘌呤氧化还原酶抑制剂(XORI)如别嘌呤醇、非布司他和托匹司他，由于其降尿酸作用，已被广泛用于治疗高尿酸血症和痛风；然而，XORI是否具有肾脏保护作用一直存在争议。除降低循环尿酸水平外，XORI还可通过肾脏水平的各种机制改善肾损伤，包括减少炎症和氧化应激以及预防肾小球高血压、入球小动脉增厚和缺血性肾组织学变化。大规模RCT，例如我们曾经介绍过的CKD-FIX，未能证明XORI在减缓CKD进展方面的临床获益

TMX-049是一种新研发的具有非嘌呤结构的XORI。在临床前研究中，TMX-049在2型糖尿病实验啮齿类动物模型中减少尿白蛋白排泄并减轻肾损伤，而不影响任何代谢参数：

• 在Zucker糖尿病肥胖大鼠中，与vehicle相比，1 mg/kg的TMX-049对肾脏XOR活性的抑制率为66%，而3 mg/kg的非布司他则没有（接受vehicle、TMX-049和非布司他治疗的大鼠肾脏黄嘌呤氧化酶活性分别为6.5、2.2和6.3 mU/mg蛋白）

• TMX-049给药12周显著改善了尿白蛋白排泄，且作用强于非布司他（vehicle、TMX-049和非布司他给药大鼠的尿白蛋白排泄分别为103.0、60.0和82.3 mg/天）

因此，预计TMX-049对肾脏XOR活性和DKD治疗潜力的抑制作用强于其他XORI。已在I期研究中评价了TMX-049的安全性和药代动力学；高达380 mg的多次给药在健康成年男性中耐受性良好

基于这些发现，研究者假设TMX-049对2型糖尿病DKD患者具有肾脏保护作用。因此，他们进行了一项proof-of-concept研究，以研究TMX-049在伴有DKD的2型糖尿病患者中的肾脏效应，并评估了TMX-049的安全性和耐受性

130例DKD（T2DM）受试者

UACR 200−3000 mg/g

eGFR ≥30mL/min/1.73 m² 

血尿酸 (sUA) 4−10 mg/dL

1:1:1

TMX-049 200 mg, 40 mg, 安慰剂

每天一次，随访12周

所有受试者根据分配的治疗口服1片片剂（TMX-049 40 mg或安慰剂）和2粒胶囊（TMX-049 80 mg或安慰剂）

值得注意的是，该项2期试验是在2018年4月至2019年6月全美49个医疗中心进行的，所以基础合并用药中ACEI/ARB使用率较高，但SGLT2i仅为7%

1. 在两个TMX-049组中，sUA水平在第2周急剧下降，第12周保持稳定，并在随访访视时恢复至基线水平，而安慰剂组未观察到变化。

2. TMX-049 200 mg组从基线至第12周UACR变化的为-0.53（95%CI，-0.83至-0.23）(P < 0.001)，40 mg组为-0.15（95%CI，-0.45至0.15）(P = 0.3)，安慰剂组为-0.10（95%CI，-0.40至0.21）（P = 0.5）

与安慰剂组相比，TMX-049 200 mg组UACR降低35%，但40 mg组未达到统计学差异

3. 任何组中UACR和sUA的变化之间均无明显相关性

4. 在任何时间点，两种TMX-049剂量均未观察到eGFR变化

治疗期间，TMX-049 200 mg、40 mg和安慰剂组分别有17/44(38.6%)、19/44(43.2%)和19/42(45.2%)受试者报告AE，其中大多数为轻度或中度且与药物无关

最常见的AE（每组3例患者观察到）是TMX-049 200 mg组的恶心和腹泻，TMX-049 40 mg组的恶心和外周水肿，以及安慰剂组的尿路感染和鼻咽炎

TMX-049 200 mg（6例患者）和40 mg（5例患者）组药物相关AE的发生率高于安慰剂组（2例患者），最有可能是由于痛风发作或尿酸水平低所致。TMX-049 200 mg组2例患者在治疗开始后30天内报告痛风。研究期间未报告死亡

10例患者发生SAE，其中1例被认为与TMX-049相关（骨髓增生异常综合征）。该TMX-049 40 mg组患者在随机化和服用硫唑嘌呤（一种本试验禁用的药物）前出现贫血。研究期间观察到中度贫血，发现患者有骨髓增生异常综合征，停用TMX-049和硫唑嘌呤；1个月后血红蛋白和红细胞压积水平恢复至基线水平。没有其他患者因为AE中止研究治疗

除1例患者在TMX-049 40 mg给药期间GFR降低外，未发现生命体征、12导联心电图或实验室检查的临床相关变化。整个治疗期间，未观察到各治疗组之间的血压存在明显差异。

本研究观察到的200 mg TMX-049剂量对白蛋白尿的影响并不完全是由于降低sUA水平：

• 尽管两种剂量的TMX-049均观察到sUA水平显著降低，但UACR仅在200 mg剂量时降低

• 未观察到TMX-049 200 mg给药后UACR和sUA变化之间存在明显关系

此外，TMX-049 200 mg给药后UACR的降低不伴有eGFR或血压的任何变化，基线sUA或血压水平低/高的亚组在第12周的降低相似。这些结果表明，TMX-049 200 mg效应可能不是血流动力学介导的

氧化应激增加是DKD等糖尿病并发症发生的主要影响因素。假设XORI通过减少肾脏水平活性氧的产生发挥肾保护作用，从而缓解氧化应激。与其他XORI相比，TMX-049可能对肾脏XOR活性具有强效抑制作用，肾脏中XOR抑制程度可能在DKD治疗中发挥关键作用，但这一假设仍需更多研究去证实

这篇“麻雀虽小五脏俱全”的研究发表在较新的尚无IF的Kidney360杂志上，有兴趣的小伙伴们可以结合我们过往几期提过的一些问题（设盲、安慰剂、AE报告等）仔细阅读原文，相信定会有不少收获