文献精读 | 围手术期吸氧浓度对成年患者术中氧化应激反应的影响：一项系统性综述

   2016年，WHO建议全麻插管患者应使用80%的吸氧浓度以减少手术部位感染(SSIs) 的发生，然而有研究认为术中较高的 FiO2 可能与心脏病、癌症或两者兼有的患者的长期死亡率较高有关。

  氧气可通过“氧化应激”引起系统性副作用，即导致高反应性副产物（活性氧 [ROS]）产生和抗氧化防御系统的失衡。ROS 主要在线粒体电子传递链的氧化磷酸化过程中形成。这些物质与细胞成分的相互作用会不可逆转地破坏脂质、蛋白质和 DNA；损伤细胞、组织等并最终导致细胞死亡。氧化应激可能是有益的（比如固有免疫通过氧化应激来抵御入侵的病原体），但也能导致组织损伤和器官衰竭。

   由于ROS的半衰期短及其高反应性，通常采用以下替代生物标志物间接测量ROS：① 氧化标志物 ② 抗氧化剂和细胞氧化还原状态标志物。

    常见的氧化标志物包括脂质过氧化物（例如丙二醛 [MDA]、F2-异前列腺素和有机过氧化氢物[OHP])，表示细胞脂质氧化的水平。ROS可将脂质降解形成MDA，后者常用于检测ROS水平。MDA 对细胞有毒性作用，可结合和氧化 DNA 以引起核酸碱基的交联，并与其他细胞胺基团发生反应。类似的，蛋白质羰基 (PCO)或甲硫氨酸亚砜可反映细胞蛋白质氧化的水平，DNA 氧化水平可通过测量8-羟基-2’-脱氧鸟苷浓度来评估。黄嘌呤氧化酶 (XO)被广泛用于量化围手术期患者的缺血/再灌注损伤水平。组织损伤则被认为是由二磷酸腺苷分解代谢、酸中毒、随后的 XO 产物以及中性粒细胞介导的.

    抗氧化剂能够平衡细胞内氧化反应。抗氧化酶包括超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶。断链抗氧化剂（包括维生素 E、硫醇、NO和泛醇）可减弱ROS 触发的自由基链式反应。硫醇是 ROS 诱导氧化的主要目标。活性醛可与蛋白质和转录因子的巯基和氨基发生反应，以调节多种细胞功能干扰氧化还原信号转导。还原型与氧化型谷胱甘肽的比率(GSG/GSSG) 常用于表示细胞内氧化状态的指标，总游离硫醇则是体现细胞外（如血浆中）氧化还原状态更好的指标。总抗氧化状态 (TAS) 代表抗氧化剂的总功能，使用比色分析产生的值表示，可比较不同临床样本的抗氧化水平。

    虽然目前麻醉领域越来越意识到氧化应激在外科手术炎症反应应激中角色参与的重要性，但相关机制仍不清楚，该综述的目的为确定全身麻醉期间较低的 FiO2 能否降低围手术期氧化应激程度。

    研究者选择了英文发表的RCT研究，研究对象大于18岁，排除了进行神经外科手术，单肺通气或高压氧治疗，接受非心脏手术的研究。纳入的研究均报告了术中给予高或低FiO2时氧化应激的水平（FiO2>0.6 vs <0.4，或两组间FiO2差异≥ 20%）（图1）。

▲ 图 1

   通过以下流程筛选，本研究最终共有7项研究，422名患者的数据被纳入分析。

▲ 图 1

    包括四项研究了择期或急诊剖宫产手术母亲和胎儿血标本中的氧化应激标志物，一项研究了40 名在全麻下接受部分结肠切除术患者血清和支气管肺泡灌洗液中的氧化应激标志物，两项研究了结肠手术术中和术后动脉血和黏膜中的MDA水平（表1）。

▲ 表 1

   MDA 是最常检测的氧化应激标志物。其中两项研究结果表明FiO2较高时，产妇、胎儿脐带血和支气管灌洗液中MDA 显著增加。另两项研究（FiO2 0.3 vs 0.8）结果显示当FiO2为0.8时粘膜和术后动脉血中的MDA浓度显著降低，在其余研究中母亲和脐带血中的MDA浓度均无变化。

   三项研究报告了产妇和脐带血的异前列腺素浓度，仅在第一项研究（FiO2 0.21 vs 0.6）中表现出显著差异。

   在其中三项研究中，较高的FiO2 还与较高的胎儿脐带血 OHP 浓度、较低的支气管肺泡灌洗液 PCO 浓度和较低的粘膜XO 浓度相关。

   在Ahuja和Garcia de la Asuncion等人的两项研究中（FiO2均为 0.3 vs 0.8），无论是术中（诱导后1小时）还是术后6小时血中的氧化和还原型谷胱甘肽均无显著差异。

   仅两项研究涉及其他抗氧化标志物（表 2）。Koksal等人的研究结果显示，与FiO2为0.8相比，当FiO2为0.4时动脉血及肺泡灌洗液中的SOD、PSH及NPSH显著降低；Ahuja 等人的研究表示，在择期和急诊剖宫产手术中干预组 (FiO2 0.5) 和对照组（ FiO2 0.21) 产妇动脉血和胎儿动静脉血间的TAS 没有差异。

▲ 表 2

   本综述证据表明，较高的术中 FiO2 可能与围手术期氧化应激水平增加有关。本研究首次报道了手术期间不同FiO2对氧化应激水平的影响。给予过高浓度的FiO2被认为对急性疾病、危重症、 心脏病、中风和创伤性脑损伤等无益甚至产生损伤。

氧化还原标志物与一系列不良临床结果相关。高半胱氨酸/谷胱甘肽值与冠脉疾病死亡率增加有关。总游离硫醇浓度与肾移植患者的全因死亡率和慢性心力衰竭患者的不良特征呈负相关。在恶性肿瘤、心梗、房颤、慢阻肺和哮喘患者中，游离硫醇比的促氧化变化也已得到证实。许多增加围手术期的风险因素也与硫醇氧化有关，包括高龄、吸烟、酗酒和肥胖。高氧条件下产生的 ROS 可能导致细胞癌变、破坏 DNA 和破坏 DNA 聚合酶活性，从而对 DNA 合成和修复产生负面影响。

    给予高吸氧浓度，可在新生儿脐带血、动脉血、支气管和结肠粘膜样本中均观察到 MDA显著增加，即术中FiO2 可能会影响脂质膜成分（MDA 和异前列烷代表多不饱和脂肪酸的最终氧化产物）。在一项研究中（FiO2 0.4vs 0.8），在支气管灌洗液及动脉血标本中观察到MDA随FiO2增加而升高，但两组间血清标本中MDA浓度没有差异，这表明大多数氧化应激反应发生在肺血管系统内。ROS 诱发了高氧性肺损伤、肺泡/血管通透性增加和内皮破坏（也由白介素、细胞因子和趋化因子介导），由氧化和炎性反应介导的2型上皮细胞直接破坏促进了细胞凋亡和坏死。

   择期剖腹产术中，当FiO2为0.6时产妇血清和脐带血清中的异前列烷和 MDA 浓度是FiO2为0.2时的两倍，支持了氧化还原反应介质可穿过胎盘这一观点。而在另一项研究中（FiO2 0.21 vs 0.5），MDA 浓度均没有差异，可能是因为 FiO2 较低或吸氧持续时间较短。氧化应激与多种产科并发症有关，包括早产、产妇血管疾病和流产，ROS 形成导致脂质过氧化、胎盘组织膜破坏和胎儿生长发育失调。但由于Khaw等人两项研究的受试对象只接受了腰麻，其结果可能无法与接受气管插管全身麻醉的患者直接比较。

   仅一项试验研究了 XO的表达（可直接产生 ROS 的酶），结果示高 FiO2 可能会减弱 XO 活性从而减少 ROS 的产生。尿酸盐是XO的常见产物，也是用于测量总抗氧化能力主要成分之一。抗氧化状态缺乏一致性测量标准，该综述涉及的七项研究采用了不同的标志物。在Koksal等人的研究中给予高 FiO2，SOD 表达以及NPSH和PSH的浓度显著降低，这表明较低的氧浓度可能会刺激更大的抗氧化反应，或过量的氧气可能会“消耗”细胞抗氧化能力。相比之下在Ahuja的研究中（FiO2 0.21 vs 0.5），总抗氧化状态没有差异，这表明区域麻醉中氧化应激反应和抗氧化反应没有联系（相对于全身麻醉）。

   高氧性血管收缩增加后负荷，减少心输出量及冠脉血流。且高流量吸氧不再常规用于心肌梗塞患者。一项动物实验meta分析结果示：血管收缩程度与氧暴露程度成正比。高 FiO2 可导致麻醉期间外周血管和冠脉收缩，增加组织缺血。

   该文章的分析受到该领域研究的数量和质量的限制。另一限制是缺乏关于体内氧化应激实际含义的概念框架。既往围手术期吸氧研究的主要集中在是高氧对手术部位感染发生率以及恶心、呕吐的影响。高氧与降低手术部位感染率之间的关系尚不明确，且ROS 形成会增加围手术期组织炎症发生率。目前仍需进一步的工作来探索氧疗对ROS和抗氧化标志物影响的机制。