心闻速递-ACC.21 | CTLA-4和PD-1阻滞剂在细胞和临床前模型中的心脏毒性、促纤维化和促炎作用

基于免疫检查点抑制剂(ICIs)的几种方案已用于癌症治疗且疗效显著。然而，这些患者治疗过程中也发生了一些ICIs相关副作用，其中一些副作用罕见但死亡率高。研究者评价了依匹木单抗和纳武利尤单抗的细胞毒性和促炎特性及涉及的潜在通路和细胞因子风暴。

将人心肌细胞与hPBMC细胞共培养，然后暴露于依匹木单抗或纳武利尤单抗；用MTS法检测细胞活性，用ELISA法检测白三烯、NLRP3、MyD88和p65/NF-kB的表达。给C57小鼠腹腔注射依匹木单抗(15 mg/kg)，用二维超声心动图分析治疗前后小鼠的短轴缩短率、射血分数、径向应变和纵向应变。检测心肌组织中NLRP3、MyD88、p65/NF-kB和12种细胞因子的表达。

纳武利尤单抗和依匹木单抗可降低细胞存活率产生心脏毒性作用。与对照组相比，两种ICIs均升高NLRP3、MyD88和p65/NFkB的表达，但在暴露于依匹木单抗之后，促炎效应和心脏毒性最强。与对照组相比，依匹木单抗组小鼠短缩分数和径向应变显著下降，NLRP3、MyD88和促炎白细胞介素显著增加。

纳武利尤单抗和依匹木单抗通过NLRP3/IL-1β和MyD88途径产生促炎因子风暴从而介导心脏组织细胞毒性。这些结果提示可通过新型抗炎药物缓解ICIs引起的心脏毒性。