ALK基因突变也分三六九等，药物有效时间差别大

2007年，我们在非小细胞肺癌里发现了ALK基因(间变性淋巴瘤激酶)融合突变，随即一系列的靶向药物相继涌现。目前已经有多种ALK基因融合突变的靶向药物，如克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、劳拉替尼等。

这些靶向药物给ALK基因突变的患者带来了生机，助益很多患者轻松跨过了五年生存大关。为此ALK融合基因突变也被称之为钻石突变。

ALK融合基因突变：有90多个融合伴侣的大家族

最初ALK基因突变的检测是通过免疫组化和原位免疫荧光杂交（FISH）来进行的，这些检测只能告诉我们ALK基因存在融合突变，但是不能告诉我们ALK基因和哪一个基因融合，在哪些位点发生了断裂和融合。

随着新一代基因测序技术的进步，目前我们可以明确地知道ALK基因和哪个基因发生了融合突变，在哪些位置发生了断裂等。如今，在非小细胞肺癌中鉴别出了90多个ALK基因的融合伴侣。不过，尽管这些都叫做ALK融合突变，但是它们还是存在一定的差别。

大多数的ALK融合突变是在EML4和ALK之间发生的，占所有ALK融合突变的85%。但EML4和ALK之间的融合也有很多的断裂和融合形式，目前EML4-ALK突变的8个亚型分别被标记为不同的数字：V1、V2、V3a/b、V4’、V5a/b、V5’、V7、V8。

图1. EML4-ALK融合基因的主要变体的结构特点

其中V1和V3a/b是最为常见的两个突变体，占所有EML4-ALK融合突变的75%-80%。V3a/b和V5a/b是比较短的融合突变体，其他六种则较长。这两种融合突变体对靶向药物治疗的应答率和无进展生存期都是不同的。

图2. EML4-ALK融合突变的主要亚型是V1和V3a/b

不同的ALK融合突变，靶向药物疗效有差异

尽管同样是ALK基因融合突变，但是不同的伴侣基因，以及在不同的位置断裂所形成的突变体，靶向药的疗效存在较大的差异。

图3. 六种ALK靶向药物对不同EML4-ALK变体的抑制活性存在差异

如上图所示，同样使用克唑替尼， EML4-ALK的V3a/3b突变体的IC50数值就很高，这说明需要高剂量的克唑替尼才能达到较好的治疗效果，而在V1突变体就低很多。

因此，如果患者是EML4-ALK的v3a/3b变体，就不要选择第一代靶向药物克唑替尼，而是应该选择第二代或第三代ALK 靶向药物。

图4. 临床试验证实不同的ALK突变体使用药物的疗效存在差异

如上图所示，即便是同一种靶向药物，在V1和V3突变体里的疗效数据也存在差异，其中V3突变体的治疗应答率和无进展生存期都低于V1变体。EML4-ALK的V3a/b突变体在使用新一代靶向药时，更容易出现G1202R的突变位点。

不同EML4-ALK突变体耐药后

对药物的疗效存在差异

ALK基因融合突变的肺癌患者使用靶向药物后，同样会面临耐药问题。这些不同的耐药位点对靶向药物的选择值得关注，不同的ALK基因耐药位点，有可能使用一种药物有效，另一种药物无效。

现在我们知道EML4-ALK有8个突变亚型，情况可能就更加复杂了。除了考虑ALK基因的耐药突变位点，还需要考虑EML4-ALK的变体形式，V1和V3变体可能使用靶向药的疗效差别就会很大。

图5. 同一个耐药位点但不同的ALK突变体，靶向药物疗效不同

即便是同样的耐药突变位点，如G1202R，或G1202del、L1198F等，在V1和V3这两种最为常见的EML4-ALK融合基因里，不同的靶向药物疗效是存在差异的，这主要是通过IC50数值来判断。

如上图5所示，对于ALK基因的G1202del这个突变位点，即便是三代靶向药物劳拉替尼，对V1突变体的抑制活性反而不如二代靶向药物布格替尼。如此看来，患者在选择后续靶向药物时，应该参考耐药基因位点，同时还需要考虑EML4-ALK的变体形式。

基因检测对靶向药物的选择意义重大

很多时候，随着我们对某一领域的深入了解，就会发现面临的问题也越来越多。分子诊断技术的进步，让我们了解到ALK基因突变的多种亚型，面对不同的亚型，众多的靶向药物，患者的用药选择要更加谨慎。而这个用药的标准完全依赖于基因检测，所以在基因检测机构和产品的选择上，患者和家属需要有专业的指导。

在ALK基因突变阳性的肺癌患者中，如果使用免疫组化或FISH来检测突变，推荐选择正规的大公司进行检测。如果通过二代基因测序技术检测出突变位点和ALK基因的融合突变体，后续出现靶向药物耐药时，建议重新进行基因检测，明确具体的耐药位点并结合EML4-ALK的突变亚型，再选择合适的靶向药物。

作者 | 癌度医学部

来源 | 癌度

参考文献

[1] Zhang SS, et al., Going beneath the tip of the iceberg. Identifying and understanding EML4-ALK variants and TP53 mutations to optimize treatment of ALK fusion positive (ALK+) NSCLC, Lung Cancer (2021)