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Science子刊：癌细胞吃掉自己，来度过危机，求得生存

2021

07/09

生物世界

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撰文 | nagashi

编辑 | 王聪

排版 | 水成文

癌细胞是一类生命力极为顽强的细胞，它们通过分泌细胞因子来逃避机体免疫系统的追捕，它们通过不断增殖和扩散来扩展生存空间，它们通过不断变异来产生异质性以免被一网打尽。这些特征使得癌症成为了最难治愈的疾病之一。

2021年7月2日，丹麦癌症协会研究中心和哥本哈根大学的研究人员在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Restructuring of the plasma membrane upon damage by LC3-associated macropinocytosis 的研究论文。

该研究发现了癌细胞生命力顽强的又一特征：在承受细胞膜受损的致命伤害时，癌细胞通过一种特殊的细胞机制——大型胞饮作用（macropinocytosis），即吃掉包围它们的部分细胞膜来修复受损的细胞膜。

更重要的是，这一过程涉及了一个之前未知的膜重组机制，并将其命名为LC3相关的大型胞饮作用（LAM），这也为未来癌症治疗提供了一个新的方向。

无论是正常细胞还是癌细胞，细胞膜都是十分重要的结构。细胞膜就像是我们的皮肤，当我们的皮肤受损时，我们会更容易感染病菌。但对于细胞而言，其内部是流体，如果细胞膜破了个洞，那么细胞质的内含物就会出来，细胞也会随之死亡。

因此，细胞膜的完整性与细胞生存密切相关，一旦细胞膜发生损伤就必须立即对其进行修复。对此，之前的研究表明，有核细胞的质膜修复机制依赖于内吞、胞吐和膜脱落等基本生物学过程，以及包括膜联蛋白家族成员在内的各种蛋白质。

这些最初的修复过程通常在10到45秒内发生，但值得注意的是，仅仅是细胞膜愈合还远远不够，为了恢复正常的细胞功能，膜受损的细胞还面临着膜重组的问题。这项研究表明，癌细胞可以利用大型胞饮作用来应对质膜损伤。

在实验室中，研究团队使用激光在癌细胞膜上射出小孔从而破坏癌细胞膜。研究人员发现，这些癌细胞通过激活受损细胞膜上与大型胞饮作用相关的蛋白来应对质膜损伤。当膜重新封闭后，癌细胞从修复部位形成大的巨噬小体，最终显现出自噬相关LC3B蛋白阳性。

激光损伤导致质膜修复区周围形成ATG7依赖的LC3阳性小泡

进一步研究显示，这一过程涉及了一种之前未知的膜重组机制，它不依赖于传统的ULK1、ATG13和WIPI2等蛋白，但依赖于ATG7、p62和Rubicon。内化的胞吞小体在细胞质中通过渗透作用不断收缩，最终与溶酶体融合而被降解。

因此，研究团队将这一过程称为LC3相关的大型胞饮作用（LAM）。他们发现，LAM在初始膜重新封闭几分钟后触发，随之内化和降解受损膜，并恢复正常的质膜组成和功能。

质膜初步修复后，大型胞饮作用被激活

该论文得通讯作者 Jesper Nylandsted 教授表示：“这项研究提供了关于癌细胞如何生存的非常基本的知识。这项研究还发现，如果这个过程被抑制，癌细胞就会死亡，这表明大型胞饮作用可能是未来癌症治疗的一个目标。”

内化的胞吞小体通过渗透作用在细胞质中收缩，并与溶酶体融合

转移扩散，是许多晚期癌症的表现之一，同时也是最难以治愈的情况。届时，患者的癌细胞的附着能力下降甚至完全丧失，其迁移能力也随之增强，导致癌细胞从原生部位随血液或淋巴系统转移到其他身体部位，最终形成新的肿瘤。在这种情况下，患者就如同被宣判死刑，几乎无法治愈。

值得注意的是，当癌细胞扩散到全身组织时，它们的细胞膜也变得特别容易损伤。实际上，在这项研究之前，丹麦癌症协会的研究团队就展示了癌细胞如何使用另一种技术来修复细胞膜，即通过扎紧受损部分，就像蜥蜴丢掉尾巴一样。

如今，研究人员发现，癌细胞，特别是侵袭性癌细胞可能更偏向于使用大型胞饮作用来修复自身受损的细胞膜。因为这些细胞膜内吞后可以被溶酶体降解，使得癌细胞有机会重复使用这些膜成分。鉴于癌细胞分裂频繁，而生成新细胞又需要大量的能量和物质，因此这种循环利用方式显然对癌细胞更为有利。

胞吞小体的形成与大胞饮作用密切相关

目前，研究团队仍在进一步探索癌细胞的细胞膜修复机制。该研究的第一作者 Stine Lauritzen Sønder 博士后解释道：“我们将继续研究癌细胞是如何保护细胞膜的，特别是与大型胞饮作用有关的机制。我们认为受损细胞膜的第一次修补有点粗糙，之后需要对膜进行更彻底的修复，而这可能成为癌细胞的另一个弱点！”

论文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/7/27/eabg1969