治疗阿尔茨海默病新药获批，为什么却令人喜忧参半？

文章转载自：航空总医院神经内科

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2021年美国当地时间6月7日，美国FDA宣布批准渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体aducanumab用于治疗早期阿尔茨海默症（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。

自从1901年德国精神病学家Alzheimer于一名女患者的病例中首次报告这种疾病以来，人类一直在同“遗忘”做着顽强的斗争。但百年过去，获批上市的新药寥寥。自2003年美金刚获批以来，近二十年间无任何真正意义上针对阿尔茨海默病的新型药物获批。而这是自2003年以来，FDA批准的首款AD新药，同时也是阿尔茨海默病被命名100多年来， 全球首个获批可以修饰 AD 发生过程的药物（Disease modifying therapy, DMT），可延缓疾病进展。 对于这一新药获批，许多人对此表示欣喜和祝贺，因为在这个黑暗重重、医学屡战屡败的领域终于有一丝曙光闪现。而FDA的这一决定也让“陷入绝境”AD相关在研或者投入使用的药物起死回生，让无数患者看到了希望。

但另一方面有很多专家学者对此忧心忡忡，反对者认为，此前aducanumab曾因临床试验的不完整性及两个III期试验结果相互矛盾，被FDA咨询委员会一致否定，判了死刑。如今突然峰回路转获批，科学界对这样史无前例的”危险操作”感到无比震惊和失望，甚至有3位FDA咨询委员会专家接连辞职，以示抗议。

除此之外，其备受质疑的原因还在于：其背后的作用机理“Aβ”假说本身用于治疗阿尔茨海默病的证据还不充分。并没有足够的证据支撑Aβ淀粉样蛋白斑块沉积的减少与临床症状改善之间的关系。而且Biogen公司是对III期临床试验的数据重分析之后，认为在接受最高剂量aducanumab治疗的患者中，认知能力下降的速度在统计学上显著减慢。Aducanumab在该试验中以较低剂量使用时没有显示同样的益处，在其他试验中也没有显示任何剂量的益处。无论如何有给人“操纵数字“的嫌疑印象。而Biogen公司此前同FDA的各种合作，也不免让人觉得此次新药获批政治意味过浓。

这些新药获批激起的舆论浪潮，提醒人们，抗击“遗忘”的战争仍然有很长的路要走。

在详细了解这一切之前，我们先来回顾一下这款新药从诞生到上市的历程。

1.坎坷获批路

虽然从1901年第一例病例被发现至今已过去100多年，但有关阿尔茨海默病的疾病机制研究仍处于重重迷雾之中，并没有一个确定的结论。目前主流的几种发病机制假说包括淀粉样蛋白的沉积、神经纤维的缠绕、脑肠轴相互作用等等，其中最引人关注的是β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的沉积。学界认为，β淀粉样蛋白相互寡聚合沉积形成的大分子对人脑具有“毒害”作用，且AD患者血浆里靶向Aβ寡聚体抗体滴度显著低于未痴呆者。

因此，学界设想能否找到一种靶向Aβ寡聚体的抗体，来帮助清除斑块，以减缓甚至逆转疾病进展。相关的研究一直在进行，但是因为人源化单克隆抗体制备的种种困难、大脑的免疫屏障作用，以及临床试验数据的不理想，均折戟沉沙。

最早 aducanumab 是由 Neurimmune 公司在健康老年人的 B 细胞库中发现（这些老年人都没有认知能力下降的情况）并经过后续的抗体序列基因深度测序、人源化制备与纯化得到的。

2007 年，渤健从 Neurimmune 公司获得了 aducanumab 的研发和全球营销授权。2017 年，渤健与日本卫材药业就开发 aducanumab 达成合作，卫材加入到该药物的后期研发中。彼时，aducanumab 临床 III 期试验已经启动。

在卫材加入研发后的第二年，渤健和卫材于 2019 年宣布终止 aducanumab 代号为 ENGAGE 和 EMERGE 的两项全球III期临床试验（均分别给予 3mg/kg、6mg/kg、10 mg/kg 三种不同剂量的治疗）。原因在于，当时一家独立的数据检测委员会在全面评估 aducanumab 的数据后认为，这款药物对阿尔茨海默病以及轻度阿尔茨海默病引起的认知功能损伤没有改善作用，很可能无法达到主要疗效终点。

随即，渤健股票暴跌。

但在以上两项临床试验终止后，渤健对更大规模的患者数据进行了分析。结果显示，试验中最高剂量（10mg/kg）的 aducanumab 达到了主要疗效终点：EMERGE 试验中可显著改善阿尔茨海默病患者的认知能力，ENGAGE 试验中部分患者的认知能力也有所提高。

并且，渤健表示，大多数患者在试验中报告最多的不良反应——淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿（ARIA-E）发作期间没有任何症状，且 ARIA-E 的发作通常会在 4 至 16 周内消失。

于是，在新数据的支撑下，渤健和卫材决定重启 aducanumab 药物的临床研究，并在 2020 年 7月向FDA 提交了 aducanumab 的上市许可申请（BLA）。

随后几个月，FDA 外周和中枢神经系统药物咨询委员会多数委员对其治疗阿尔茨海默病的有效性投出了反对票。委员会认为，“单项阳性研究的证据不足以证明该药物对阿尔茨海默病的疗效。    但如前文所述，渤健提交了额外的分析和临床数据，FDA 需要额外的审查时间。今年 1 月 20 日，FDA 宣布对 aducanumab 评审结果延期 3 个月公布。而终于于6月7日，尘埃落定，FDA使用加速审批权限批准其有条件上市，aducanumab涉险过关。

2.争议与质疑

FDA的这一举动一石激起千层浪，尽管FDA的决定一向被视为权威的、可靠的，但许多专业人士仍然对其在未获得可靠的临床获益的数据前提下就加速批准新药上市的做法表示了反对。宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚记忆中心(Penn Memory Center)的联席主任Karlawish说，尽管淀粉样蛋白假说在过去的几十年里占主导地位，但淀粉样斑块水平降低与认知能力改善之间的联系“充其量只是微不足道的”。

除此之外，许多科学家和研究者担心新药的上市可能会破坏正在进行中的临床试验的努力，Karlawish怀疑阿尔茨海默病患者可能会开始退出正在进行的aducanumab临床试验。其他人担心药物开发人员可能会放弃其他靶点。

“这将使研究界倒退10-20年，”德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学家George Perry说，他对淀粉样蛋白假说持怀疑态度。而Biogen公司重新分析临床数据再提交上市申请的做法也被许多人质疑，南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所(University of Southern California’s Alzheimer’s Therapeutic Research Institute)所长Paul Aisen认为，所有数据都支持批准。

Aisen是Biogen的顾问，但他承认“这是一个有问题的数据集，一个非常令人担忧的情况。“华盛顿大学的生物统计学家Scott Emerson也是该小组成员之一，他称这种方法类似于“用猎枪向谷仓射击，然后在弹孔周围画上一个目标”。在去年11月的会议上，11名小组成员中有10人最终投票认为提交的数据不能作为aducanumab有效性的证据，另一位投了弃权票。

数据还显示aducanumab也有不可忽视的副作用。在两项III期临床试验中，约40%的患者出现脑水肿。这些患者中的大多数没有任何与水肿相关的症状，但他们需要定期进行脑部扫描，以避免危险的并发症——这对患者、神经学家和医疗系统来说都是一个负担。

3.任重而道远

尽管Biogen涉险过关，aducanumab上市后仍面临许多挑战。获批后，FDA要求渤健进一步进行确证性试验确证药物的预期临床获益，否则可能会导致将该药从市场上撤销。而临床试验中患者起效时间过长、脑水肿等副作用也需要相应的应对办法。并且从公布的药价来看，患者接受Aduhelm治疗需要在医院静脉给药（约1小时）并配合监控，每四周输液一次，每次输液约4312美元，高剂量输液的成本约为5.6万美元/年，对于患者而言，这无疑是一笔比较高昂的治疗费用。

不过仍然医学界也有许多人士对此反应相对乐观。伊利诺斯州芝加哥阿尔茨海默病协会(Alzheimer 's Association)的首席科学官Maria Carrillo在一份声明中说，“历史告诉我们，首个新类别药物的批准为该领域带来了活力，增加了对新疗法的投资，鼓励了更大的创新。我们充满希望，这是一个开始——对于这种药物和更好的治疗阿尔茨海默病。”

中国医师协会神经内科医师分会候任会长、中华医学会神经病学分会痴呆和认知障碍学组组长，福建医科大学附属协和医院神经内科主任医师陈晓春教授指出，Aducanumab是迄今为止首个治疗靶点明确、精准清除Aβ、药物作用机制明确的AD治疗药物。“如他汀类药物和 HIV 治疗药物的获批激发了心血管和艾滋病治疗领域突飞猛进的发展，Aducanumab 的批准也使人类迈出了将阿尔茨海默病从无法治愈的绝症转变为可控制的慢性疾病的关键一步。”，他说。

中华医学会神经病学分会主任委员、北京天坛医院院长王拥军教授表示，美国FDA的加速批准机制为重大的创新铺平了道路，特别是在肿瘤、艾滋病领域。1993年，第一个多发性硬化疗法也通过加速批准机制得到了批准。“今天，我们非常高兴地看到阿尔茨海默病的患者也获益于这一机制，并欣喜地看到全球的企业都在为延缓阿尔茨海默病的进展做出不懈的努力。希望随着新药的获批，更多的患者和家庭都能获益。”

尽管争议声浪滔天，我们仍能欣慰地看到，相关科研机构、公司以及各国政府层面上仍未放弃攻克阿尔茨海默病的努力。新药的发明与上市让人们欢欣鼓舞，但对于减少阿尔茨海默病给人们带来的负担，早期发现、诊断与干预则占据更重要的地位。中国是全球阿尔茨海默病患者数量最多的国家，占全球五分之一。而中国在阿尔茨海默病的早筛、早诊、早治和全病程管理等环节依旧与发达国家差距比较大。许多患者在确诊的那一刻起，就失去了最佳干预的时机。面对这样的现实，除了加大科研力量的投入，为新药研制助力外，唤起人们对疾病本身的关注意识，也是不可或缺的。