特别关注|MLKL在ALD及NAFLD中的活化及潜在作用和机制研究

2021
07/09

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临床肝胆病杂志
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酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是慢性肝病的两大主要原因, 且二者具有相似的病理特征。疾病的进展涉及肝细胞、肝内其他非实质细胞及浸润的免疫细胞的相互作用。其中,细胞存活及死亡通路之间的平衡作用在调控肝损伤和炎症过程中发挥重要作用。


肝细胞程序性死亡包括细胞凋亡,坏死,焦亡及铁死亡。其中,坏死是由受体相互作用蛋白3(RIP3)介导的混合系激酶区域样蛋白(MLKL)磷酸化,形成聚合物转移至细胞膜上从而破话细胞膜完整性。


越来越多的研究集中在RIP3-MLKL在ALD及NAFLD中的潜在作用。例如RIP3缺陷可以保护小鼠由慢性酒精,对乙酰氨基酚及蛋氨酸胆碱缺失导致的肝损伤;然而,RIP3缺陷不能预防高脂饮食导致的肝损伤。虽然已有研究证实RIP3在不同小鼠肝病模型中的不同作用,但是RIP3的下游分子MLKL在肝病中的作用仍未知。


近期,克利夫兰医学诊所免疫系及东北俄亥俄酒精研究中心主任Dr. Laura Nagy课题组发现MLKL敲除能够保护老鼠由高脂,高糖及高胆固醇(FFC)饮食导致的肝损伤。而且,RIP3非依赖性机制参与FFC饮食导致的MLKL活化及聚合至细胞膜,这一点与RIP3缺失不能预防高脂饮食导致的肝损伤作用保持一致。


进一步研究表明,RIP3非依赖性MLKL在FFC饮食导致的肝损伤作用与损伤的自噬流相关。此研究结果发表在Journal of Hepatology杂志[1]同时总结发表在Autophagy杂志[2]



然而,虽然MLKL敲除能够预防酒精导致的部分炎症的发生,其并不能阻止酒精导致的肝损伤及脂肪变性[3]


此外,相比较健康对照组,NASH及AH患者中活化的MLKL更高,且NASH中比AH中更高。


有趣的是,NASH患者中pMLKL阳性的细胞中pMLKL广泛表达于细胞质中,AH样本中pMLKL呈点状染色3。


综上所述,MLKL在ALD及NAFLD中表达及作用均不同。这些研究为不同病因导致的肝损伤和炎症的潜在机制研究和临床干预提供了坚实的基础。




[1] PMCID: PMC7438259.

[2] PMCID: PMC7469633.

[3] PMCID: PMC7934930.


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
高脂饮食,肝损伤,细胞膜,活化,研究,酒精

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