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前沿观点 | Nature Microbiology:微生物组-饮食的相互作用驱动抗生素的功效

2021-07-09   微生态

一个高度多样化的微生物群落,可以通过饮食调节,具有内在的能力作为一个保护屏障,以防止病原体入侵和病原体在肠道中的扩张。


导读    
在小鼠模型中,高脂肪饮食导致肠道微生物菌群失调和微生物代谢物吲哚-3-乙酸的消耗,从而降低抗细菌感染的抗生素疗效。几十年来,现代医学一直使用抗生素来治疗细菌感染。尽管抗生素滥用是目前最有效的治疗方法,但抗生素滥用加上细菌快速进化的能力,导致了抗生素耐药性和耐受力日益普遍的灾难性局面,从而影响了传染病的治疗。此外,在过去的十年中,只有少数新抗生素获得批准1这凸显了优化现有抗生素的使用和有效性,并确定有助于菌提高在宿主中的抗生素耐受力的影响因素。  
在本期《Nature Microbiology》中,Liu等人通过研究生素治疗对不同病原体的疗效肠道微生物群和高脂肪饮食所发挥的作用解决了这一问题2  


论文ID


原名:   Microbiome-diet interactions drive antibiotic efficacy  
译名:   微生物组-饮食的相互作用驱动抗生素的功效  
期刊:   Nature Microbiology  
影响因子:  17.745
发表时间:2021.6.30
作者:   Karina B. Xavier
通讯作者单位:  葡萄牙古尔本基安科学研究所(Instituto Gulbenkian de Ciência)  

DOI号:https://doi.org/10.1038/s41564-021-00926-8

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41564-021-00926-8



Web results那不勒斯腓特烈二世大学

主要内容


肠道微生物群是一个高度复杂的群落,在降解膳食成分、产生支持宿主营养和免疫系统成熟的化合物、以及提供对入侵病原体的定殖抗性等方面发挥着重要作用3饮食结构的变化,包括高脂肪、低纤维饮食的引入,对微生物群组成、代谢组和多样性产生了重大影响。低纤维饮食缺乏复杂的多糖削弱了微生物群对病原体的保护屏障功能。这已在低纤维饮食中得到证明,而在小鼠模型中,这种饮食使得艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection)继续流行6曾有研究通过在膳食中添加微生物-可接触纤维(microbiota-accessible fibres)发现其可以抑制病原体负担,因此证明了通过膳食方案控制感染结果的能力6  

 
虽然已经有研究确定了由食源性失调(diet-induced dysbiosis)抗生素治疗导致的微生物多样性减少和细菌物种灭绝的后果6-8但目前尚未充分探索不同膳食方案对抗生素对抗细菌病原体的功效的影响。这是极其重要的,因为低抗生素疗效可增加细菌对抗生素耐药性的选择,并导致治疗失败。  

 
Liu等人比较了多种临床相关抗生素(包括环丙沙星在内)在高纤维(high-fibre diet)或高脂肪饮食(high-fat diet)下感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA) 和大肠杆菌Escherichia coli的小鼠的疗效2结果表明,高纤维饮食和抗生素降低肺部病原体负荷的能力之间存在协同效应。然而,高脂饮食导致抗生素疗效降低 (图1)。这不能用抗生素活性降低来解释,而是通过肠道微生物群的变化,特别是拟杆菌BacteroidesAkkermansia spp的减少。除了几个与高脂肪饮食相关的典型生理生物标志物的改变,如体重增加和血清胆固醇水平增加,学者还观察到肠道代谢组(gut metabolome)的变化,这暗示了微生物代谢产物(microbial metabolites)和抗生素功效之间可能存在联系    


微生物组揭示了一个编码酶的丰富基因库以及生化途径,这为宿主基因组编码的基因提供了额外的代谢、生理和保护功能。然而,对短链脂肪酸、次级胆汁酸和群体感应分子等能够影响宿主和曾经被报道的其他微生物的微生物衍生化合物进行详细研究的学者相对较少(图1)。考虑到肠道微生物群的代谢潜力,Liu等人质疑饮食对抗生素疗效的负面影响是否可以通过观察到的粪便代谢组的变化来解释。他们发现,包括吲哚-3-乙酸 (indole-3-acetic acid,IAA) 在内的有机酸在高脂饮食喂养的小鼠中显著减少。在肠道中,IAA来源于膳食蛋白质中的色氨酸,可以由几种Bacteroides spp. 产生——这与该研究中报道的在抗生素治疗的高脂饲料喂养的小鼠中数量减少的为同一物种,可解释观察到的IAA减少现象。为了确定IAA对细菌病原体的直接影响,他们培养了含/不含IAA的MRSA,发现这种有机酸可以改变细菌的基因表达,包括多种三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP) 依赖的蛋白质编码基因的上调,以及增加ATP和活性氧的产生。这些结果表明,IAA可能在能量代谢和应激反应中发挥作用,也揭示了在缺乏IAA的情况下,MRSA细胞的代谢活动减少,该现象可能解释了高脂肪饮食的小鼠中观察到的较低的抗生素疗效  

 
代谢降低、缓慢或无明显生长的微生物细胞被称为持留菌(persisters)。它们吸引了很多临床科研工作者的关注,因为这种休眠抑制了依赖于多种细胞活动的抗生素作用模式,导致这些细胞变得对抗生素高度耐受。人们探索唤醒休眠细胞的策略,但收效甚微,只有少量化合物被发现有效。Liu等人观察到,在喂食高脂肪饮食的小鼠中,IAA联合抗生素 (而不是单独) 降低了小鼠的病原体负担。因此,IAA有可能与抗生素联合用于刺激细菌代谢,避免微生物休眠,对抗病原体负担起作用,为新的治疗策略打开大门。Liu等人应用的策略可用于其他影响细菌基因表达的微生物衍生分子(microbiota-derived molecules)。群体感应分子作为细菌密度函数调控基因表达、代谢和群体行为,并已被证明可以对抗抗生素诱导的肠道菌群失调10   这些分子可以在抗生素治疗下为当地的微生物群落提供优势,并提高其抵抗感染的能力   。因此,需要进一步的工作来确定这些和其他微生物衍生的分子作为一种补充疗法的潜力,以限制病原体对抗生素的耐药性或耐药性。  

 
Liu等人的报道强调了生活方式因素对微生物群的影响,并证明了微生物群的功能能力是对抗感染的关键。一个高度多样化的微生物群落,可以通过饮食调节,具有内在的能力作为一个保护屏障,以防止病原体入侵和病原体在肠道中的扩张。肠道代谢物或信号分子在这些固有的微生物保护功能中起着重要的作用。因此,迫切需要更好地了解其他生活方式因素导致的微生物群代谢变化,以及对病原体代谢和抗生素疗效的影响。原生微生物群及其分子介导对病原体的定植抗性的功能特性也应该是进一步工作的重点,利用它们来开发新的和改进的治疗方法是具有前景的,且可不依赖于抗生素治疗,从而避免增加抗生素耐药性或耐受力的风险。  

 

 

图1 不同营养环境下,肠道微生物代谢组影响感染结果。宿主食用高纤维食物会产生代谢产物和肠道微生物群发出的信号,如短链脂肪酸、次级胆汁酸和群体感应分子,这些对多种微生物群功能非常重要,包括防止病原体入侵3。在高纤维饮食下,肠道微生物也会产生IAA。这种代谢物通过改变基因表达来增加病原体的代谢活性,从而避免了持久性细胞的形成和耐药性的发展,从而使它们对抗生素敏感2宿主食用高脂肪饮食导致肠道菌群失调,易受病原体入侵。这种饮食破坏了IAA的微生物群产生,降低了对病原体的抗生素功效。这可以通过在饮食中补充IAA来挽救。SCFA,短链脂肪酸;QS,群体感应;ROS,活性氧。



 

参考文献


 

1. Butler, M. S. & Paterson, D. L. J. Antibiot. (Tokyo) 73, 329–364 (2020).

2. Liu, Y. et al. Nat. Microbiol. https://doi.org/10.1038/s41564-021- 00912-0 (2021).

3. Vogt, S. L., Peña-Díaz, J. & Finlay, B. B. Anaerobe 34, 106–115 (2015).

4. Wu, G. D. et al. Science 334, 105–108 (2011).

5. Simpson, H. L. & Campbell, B. J. Aliment. Pharmacol. Ter. 42, 158–179 (2015).

6. Hryckowian, A. J. et al. Nat. Microbiol. 3, 662–669 (2018).

7. Ng, K. M. et al. Cell Host Microbe 26, 650–665 (2019).

8. Oliveira, R. A. et al. Nat. Microbiol. 5, 630–641 (2020).

9. Song, S. & Wood, T. K. Front. Microbiol. 11, 1565 (2020).

10. Tompson, J. A., Oliveira, R. A., Djukovic, A., Ubeda, C. & Xavier, K. B. Cell Rep. 10, 1861–1871 (2015).


 

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