乳房自体脂肪移植术后脂肪坏死的诊断及处理

目的    总结乳房自体脂肪移植术后脂肪坏死的诊断及处理方法。

方法    回顾近年相关文献，就采用自体脂肪移植术行隆乳及乳房再造后脂肪坏死病因、病理过程、临床和影像学诊断、影响因素及处理方法进行总结。

结果    乳房自体脂肪移植术后脂肪坏死，在组织学上表现为透明样变性、纤维化和钙化。诊断方法包括临床检查、影像学检查（超声、钼靶、MRI）、病理活检等。脂肪坏死的发生与患者自身原因及脂肪移植技术有密切关系，优化脂肪获取、纯化、移植等过程可以减少脂肪坏死发生；检出脂肪坏死后是否需要干预治疗取决于乳房肿块性质，根据肿块性质可以选择细针抽吸、VASER（vibration amplification of sound energy at resonance）超声抽脂、肿块切除术等方式处理。

结论    乳房自体脂肪移植术后脂肪坏死发生难以控制，有待进一步研究优化脂肪处理方法，以期最大程度减少脂肪坏死、保护脂肪组织活性，并形成一套标准化移植流程。

自体脂肪组织含量充足，可反复多次获取，是理想的组织填充材料。目前，自体脂肪移植术已广泛应用于隆乳及乳房再造，具有组织相容性好、乳房外观自然及手感逼真、手术操作简单、损伤小等优点。以往关于脂肪移植的研究多集中在提高移植脂肪成活率方面，忽略了移植术后脂肪坏死问题。研究表明，脂肪移植后发生脂肪坏死形成乳房肿块比例高达 3%～17%^[1-2]。而乳房出现肿块会影响手术效果及患者满意度^[3]。现就乳房自体脂肪移植术后脂肪坏死病理过程、诊断及处理研究进展进行综述。

脂肪移植后发生坏死，在组织学上表现为透明样变性、纤维化和钙化^[4]。脂肪颗粒移植到受区后，早期营养主要来源于周围组织间液渗透，据此日本学者提出了“三区成活理论”，即从移植物周围到中心可划分为 3 个区域：成活区域（移植物最外层 300 μm 范围内，脂肪细胞成活）、再生区域（脂肪细胞死亡，脂肪干细胞成活）、坏死区域（所有细胞均死亡）^[5]。未能成活的脂肪细胞会发生吸收、液化及坏死，周围组织释放脂肪酶产生皂化反应，破坏脂肪细胞并释放出油滴，导致无菌性炎症反应^[6]。既往认为自体脂肪移植到受区后成活机制主要有两种^[7]：细胞成活理论和宿主替代理论。但经大量研究发现后者可能才是移植脂肪成活的机制。移植后的脂肪颗粒并不能成活，而是坏死释放油滴，由宿主来源的巨噬细胞吞噬。单个坏死脂肪细胞可以完全吸收，而数量较多的坏死脂肪细胞聚集形成油滴被 M1 型巨噬细胞吞噬，随后 M2 型巨噬细胞包围在 M1 型巨噬细胞周围，形成纤维包膜囊，阻碍油滴继续吸收，在炎症持续作用下形成钙化^[7]。

脂肪坏死诊断方法包括临床检查、影像学检查、病理活检以及多种技术联合应用。

2.1    临床检查

临床上脂肪坏死通常表现为脂肪移植半年后皮下扪及分散、无痛、硬化、固定和界限不清的肿块，直径至少达 1 cm，可能伴有皮肤瘀斑、红斑、皮肤增厚、皮肤或乳头回缩、皮肤凹陷等^[8-9]。不同性质肿块在触诊中表现不同，其中囊性肿块柔软、移动性好，钙化肿块较硬、可推动，有的活动性不佳^[10]。

Wagner 等^[11]根据查体、影像学检查及临床症状将脂肪坏死分为 4 级，G1 级：查体不可触及，单纯影像学检查发现肿块；G2 级：查体可触及，但乳房皮肤外观无改变；G3 级：查体可触及，且乳房皮肤外观有改变；G4 级：有疼痛或压痛等症状。2.2    影像学检查

超声、钼靶、MRI 等影像学检查有助于区分乳腺肿块性质，从而减少非必要的有创活检。Chala等^[12]认为超声在区分囊性和实性肿块方面有优势，钼靶在识别微钙化形成方面有优势，MRI 在显示脂肪坏死和纤维化方面比较敏感。

2.2.1    超声　超声具有便利性、经济性、无放射性的优点，易被患者接受，适用于脂肪移植术前常规检查和术后长期随访，可以及时发现乳房较深层次不可触及的肿块。超声诊断脂肪坏死标准：脂肪移植术后 1 年，超声检查见直径超过 5 mm、内部有回声信号的肿块。超声检查可以判断乳房肿块层次、性质及血供情况等，其中 17% 乳房肿块位于皮下组织^[13]。结合乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）分级，有助于区分肿块性质。Shida 等^[13]根据超声表现将乳房肿块分为囊性肿块、混合性肿块、实性肿块、钙化灶和不可分类肿块五类。

2.2.2    钼靶　钼靶影像上自体脂肪移植术后脂肪坏死最常见表现是油囊肿（25%），其次是钙化（17.6%～25%）。脂肪坏死根据纤维化程度不同也可表现为多形态簇状钙化灶^[11]。脂肪坏死后首先形成带包膜的油囊肿，囊肿壁随后纤维化形成类圆形、椭圆形且界限清晰的蛋壳样或肥皂泡样钙化灶，其内部因含有脂肪组织，密度较低^[14-15]。需要注意的是，脂肪坏死形成的钙化灶应与乳腺癌的钼靶影像学表现区别，尤其对于乳腺癌术后行脂肪移植乳房再造患者，判断新发乳房肿块是否为乳腺肿瘤复发尤为重要。乳腺肿瘤形成的钙化灶密度常高于腺体，边缘有毛刺征，有的可表现为成簇微钙化、线样分支状微钙化和细颗粒不规则微钙化。传统钼靶检查联合数字乳腺断层摄影系统可提高乳腺肿块检出率^[16]。近年来，多项临床研究表明脂肪移植不会干扰钼靶对乳腺癌的诊断^[17-20]。

2.2.3    MRI　MRI 可用于研究脂肪移植后动态变化，能准确将脂肪坏死和乳腺肿瘤区分开^[21]。根据炎症反应程度、液化脂肪及纤维化程度，不同阶段的脂肪坏死在 MRI 上呈现不同信号。大部分脂肪坏死在脂肪抑制序列上可与肿瘤结节区分。在脂肪坏死早期，增强 MRI 表现为进行性增强效应，随着炎症组织机化变性，呈现不均匀强化^[12]。

综上述，超声、钼靶及 MRI 等影像学检查在诊断乳房肿块性质方面各有优势。临床检查发现乳房肿块后，首先选择完善乳腺超声，如结果提示肿块边界不清或肿块内有血流信号，再选择 MRI 检查。超声结合 MRI 检查可避免患者承受钼靶射线。若联合检查后乳房肿块性质仍不明确，建议患者咨询乳腺外科，联合增强 MRI 或进行病理活检。另外，Adejolu 等^[22]认为脂肪坏死后，机体对坏死脂肪组织产生炎症反应，导致局部代谢增高，因此率先提出采用 PET/CT 技术检测乳房肿块性质，但该检查成本较高，无法广泛推广使用。

2.3    病理活检

病理活检是确诊脂肪坏死金标准，包括针吸细胞学活检、穿刺活检及切除活检 3 种方法。脂肪坏死组织切片可见脂肪油滴被炎症细胞包围，主要是M2 型巨噬细胞；而且大多数巨噬细胞是 CD206⁺，表明其为抗炎的 M2 型巨噬细胞。切片肉眼可观察到油囊肿内充满脂肪坏死物，囊肿壁内表面可见钙化鳞片；显微镜下可见囊肿壁有两层白色纤维层，其间可见一层淡黄色较软的纤维层^[23]。

对于脂肪坏死形成的肿块，首先需明确是否需要干预，可综合肿块性质、位置、深度和大小考虑^[24]。其中，首要问题在于判断肿块性质，其次是否影响乳房形态，再者有无伴随临床症状影响患者生活质量。

3.1    油囊肿

油囊肿即内容物以脂肪油滴为主的囊性肿块，可选择在超声引导下采用 16G/18G 细针抽吸处理，抽吸物为黄色油性。脂肪抽吸缺点在于如果不同时去除囊肿包膜，有些囊肿会复发；而且，当包膜较大、较硬且纤维化较严重时，单纯脂肪抽吸很难完全将包膜去除。研究表明，使用真空辅助乳腺活检系统（vacuum-assisted breast biopsy system， VABB）可达到切除包膜效果，且创伤较小，仅需作一长度为 5 mm 的切口，恢复期短，术后绷带加压包扎48 h 可消灭空腔、防止血肿形成^[25]。和细针抽吸相比，VABB 优势在于可以去除包膜；和肿物切除术相比，VABB 可以实现在微创条件下切除多个乳房肿块。

3.2    混合性及实性肿块

混合性肿块和实性肿块内含有不同比例的油脂和实性成分。混合性肿块有钙化囊壁，可通过第3 代超声吸脂 VASER（vibration amplification of sound energy at resonance）破坏囊壁，然后细针抽取囊肿内脂肪；切口可选在腋下，长约 5 mm，对患者创伤较小。而实性肿块可通过局部扩大切除术保证切缘阴性，术后常规送病理检查，以排除肿瘤性肿块。

另外，对于位置较深、直径较小（<1～2 cm）、没有临床症状且不可扪及的肿块，其处理方法尚存争议。这些深层次纤维化、钙化肿块往往质地较硬，与周围组织分离难度较大，只能通过手术切除。 

3.3    乳腺癌术后自体脂肪移植后肿块

Kronowitz 等^[26]的一项临床研究表明，乳腺癌术后是否进行自体脂肪移植改善乳房外观，在局部肿瘤复发率上没有显著差异。因此，对于乳腺癌术后寻求改善乳房外形患者，首先要明确患者既往病史，如乳腺肿瘤大小、淋巴结情况、切缘是否阳性、组织学和分子分型^[27-28]；随后进行查体，如果肿块位于原脂肪移植部位皮下层次，直径< 5 mm，且没有皮肤外观改变和淋巴结肿大，可以暂不处理，保守观察。若是在未注射脂肪区域内新出现肿块且临床可触及（直径>1 cm），保守治疗后肿块增大，均应行乳腺超声检查。若乳腺超声分级为 BI-RADS 1～3 级，建议后续定期超声随访；BI-RADS 4 级时可结合 MRI 检查进一步诊断，如果明确诊断为脂肪坏死则无需活检，以减少患者痛苦，尤其是对于辅助放疗患者，有创性活检可能造成切口愈合不佳甚至不愈合；BI-RADS 4 级以上时先行针吸细胞学活检，若病理检查为良性，6 个月后复查超声，若病理检查为癌，则进行手术治疗^[29]。

脂肪坏死发生影响因素主要包括患者自身原因及脂肪移植技术两个方面。患者自身原因方面，对于乳腺肿瘤术后期望通过自体脂肪移植术进行乳房再造的患者，其年龄、体质量指数、肿瘤分期、 BRCA 基因分型以及是否接受过辅助放化疗，均对脂肪坏死发生有一定影响。辅助放化疗可调节机体对坏死脂肪细胞免疫应答，更倾向于形成油囊肿，而不是纤维化甚至钙化^[27]。研究表明，保乳术后接受放疗的患者，其伴有临床症状的脂肪坏死发生率达 10.1%^[30]。

除患者自身原因外，自体脂肪移植术后脂肪坏死发生与脂肪移植技术密切相关，主要包括脂肪获取和处理以及脂肪注射两部分。第一，脂肪获取和处理过程中采用低负压吸脂，以减少对脂肪细胞的损伤以及吸脂区域的创伤。脂肪处理方法目前主要有洗涤静置法、棉垫过滤法和离心法。研究表明，采用低速离心法处理的脂肪坏死发生率高于洗涤静置法^[31]。目前较推荐对获取的脂肪组织首先进行清洗，以清除无用的水和油脂，以及不利于脂肪细胞成活的血液、肿胀液，再使用棉垫过滤法起到再次过滤和吸附脂肪的作用，减少炎症因子及利多卡因对脂肪成活的影响。与单纯离心法相比，经过洗涤和棉垫过滤后的脂肪组织，移植后长期随访显示能获得更高的成活率^[32-33]。因此，脂肪移植量较大时，可采用清洗两次、纱布过滤、棉垫浓缩方法处理；脂肪移植量较少时，采用清洗两次后轻柔离心方法处理。

第二，脂肪注射过程中，为减少体外缺血时间，可采用低负压注射，遵循“3M”原则微量注射，即多隧道（Multi-tunnel）、多层次（Multi-plane）、多点（Multi-point），使脂肪颗粒均匀分布于胸大肌下、胸大肌内、乳房后间隙和皮下组织内^[4]。保证注射的脂肪组织与受区有最大程度接触，弥散脂肪注射和严格控制移植量，可以降低并发症发生率。

术中 1 例因旋髂浅动脉较细而腹壁浅动脉较粗，改行携带腹壁浅动脉的腹部游离皮瓣修复。15例皮瓣均顺利成活，创面Ⅰ期愈合；供区切口均 Ⅰ期愈合。患者均获随访，随访时间 8～36 个月，平均 15 个月。皮瓣外形满意，无明显臃肿，质地良好，不影响穿鞋，无需二次手术修薄皮瓣，仅皮瓣边缘有轻度色素沉着。供区遗留线性瘢痕，对髋关节活动无影响。伴有骨折者均愈合良好，愈合时间3～8 个月，平均 6 个月。

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