从细胞识别“自己”和“非己,与免疫耐受相识、相知、相爱、相杀那些事儿。

2021
07/08

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生物谷
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免疫耐受是指生理条件下,机体的免疫系统对外来抗原刺激产生一系列应答以清除抗原,但是对体内组织细胞表达的自身抗原表现为“免疫无应答”的状态,这种状态被称为免疫耐受。免疫耐受在肿瘤免疫、器官移植、母胎耐受、自身免疫性疾病等研究中都处于重要的地位。


一、免疫耐受发现过程的重要历史事件


1. 早在1945年一名名叫Owen的科学家发现异卵双生小牛间血液可以互相交流,互不排斥,但是彼此红细胞血型抗原是不同的,并将这种胚胎期就存在的互不排斥现象称为天然免疫耐受。

图1.异卵双生小牛(代表两只小牛不同抗原表型的红细胞)


2. 而后在1949年澳大利亚科学家Burnet等人提出了“获得性免疫耐受”假说,他们认为宿主淋巴细胞有识别“自己”与“非己”的能力,机体免疫功能成熟之前引入异物,可作为“自己”成分加以识别,故在成体后对该异物即不引起免疫反应。


3. 到了1953年英国科学家Medawar和他的同事通过CBA系黑鼠的淋巴细胞接种入A系白鼠的胚胎内,待A系白鼠出生8周后,将CBA黑鼠的皮肤植至该A系白鼠体上,可存活不被排斥。这一实验证实了胚胎期接触抗原物质,出生后对该抗原就有特异的免疫耐受现象,并将这种现象命名为获得性免疫耐受。同时验证了Owen提出的这一天然免疫耐受现象和Burnet的假说,在1960年Burnet和Medawar同时获得了诺贝尔生理学或医学奖。


图2. Medawar等人小鼠获得性免疫耐受验证实验示意图,图片引自第6版《医学免疫学》


图3. Medawar和Burnet,图片引自维基百科

 

二、免疫耐受-器官移植-嵌合体获得


嵌合体:免疫学概念是指在一个个体上有两种或两种以上染色体组成不同的细胞系同时存在,彼此能够耐受,并且不产生相互排斥,彼此嵌合的状态,临床上常见的嵌合体有输血后的个体和器官移植后的个体。


1. 免疫耐受在嵌合体获得中的重要研究价值。1989年Harrison MR 等人对猴子进行子宫内移植胎肝来源的造血干细胞;1990年Crombleholme等人将成年绵羊造血干细胞子宫内移植入胎羊羔体内;2000年Liechty KW等人将人的间充质干细胞移植入羊的子宫内……。这一系列实验都证明了大型动物在胚胎期可以对外来干性细胞形成免疫耐受,并且这些外源干性细胞可以在受体动物中存活和发育分化,形成稳定的嵌合体,不会产生移植物抗宿主反应。


作为最常用的实验动物小鼠,由于技术上的限制,目前在小鼠胚胎中进行人干细胞移植的研究的报道尚少,随着技术水平的提高,将人干细胞移植到小鼠胚胎内形成人干细胞小鼠嵌合动物将成为可能,并有可能将为艾滋病、乙型肝炎等重大疾病发病机理、药品检验以及疫苗制备提供重要模型。

2. 诱导性免疫耐受在临床上器官移植以治疗终末器官衰竭也具有重要意义。在进行器官移植之前对受体进行特异性的免疫耐受诱导,可以极大程度上避免移植后的免疫排斥反应,提高器官移植成功率;临床上在进行实体器官移植前需要对受体进行供受体特异性的免疫耐受诱导,常规方法为:如图4中心脏移植手术为例,


①是将供者骨髓或造血干细胞预先移植给受者,同时受者需要预先接受放化疗清髓以及免疫抑制剂处理,然后将该供者心脏移植给该受者,此时该受者可以较好耐受该供者心脏;
②是将供者的造血干细胞分离出来进行体外培养,培到一定时期将受者造血干细胞或者抑制性T细胞(Treg)混合进来,相当于在体外先进行特异性诱导免疫耐受;

③是在第二种方法基础之上将体外诱导特异性免疫耐受后的供着来源的Treg细胞分离出来,回输给受者,在将该供者心脏移植到该受者体内之后能够发挥免疫抑制作用,进而达到供受体免疫耐受的状态。


图4. 临床常用特异性诱导免疫耐受的方法,图片引自

Lise Pasquet et al. 2011, Frontiers in Immunology

 

3. 诱导性免疫耐受对再生医学的重要意义。器官短缺是当前全球性问题,每年有无数病人在等待器官移植中死去,于是越来越多的生命科学研究者将目光转移到了异种器官供体的研究中,获得人和异种动物的嵌合体进而获得异种来源的可供人体使用的器官就成为该项研究的终极目标,该研究中一个重要的问题就是异种之间存在强烈的免疫排斥反应,如何才能最大限度的避免该过程中免疫排斥的发生呢?那么首先需要人为地诱导人和异种动物的特异性免疫耐受,具体例如图5:


①通过移植供者骨髓给受者获得混合嵌合体;

②通过给受者肾包膜下移植供者胸腺组织,为供者T细胞产生提供器官基础,进而获得免疫系统嵌合体。


图5.人和异种动物诱导免疫耐受的两种方法,图片引自

David H. Sachs . 2018, Xenotransplantation

 

例如图6:也可以通过T细胞耗竭结合骨髓移植术,诱导中心耐受和外源添加中和型抗体的方法激活T细胞并耗竭机体能够发挥作用的T细胞实现外周免疫耐受,进而诱导造血嵌合体形成,实现最终的诱导免疫耐受


图6. 诱导中心耐受和外周免疫耐受,图片引自

THOMAS WEKERLE et al. 2003, TRANSPLANTATION

 

当然还有各种各样的获得异种嵌合体的方法正在研究中,这里只列举较为常见的几种方法。


三、免疫耐受在肿瘤免疫逃逸研究中的重要意义


打破免疫耐受,防止肿瘤的免疫逃逸。众所周知,机体免疫系统起着抵御病原微生物入侵的“免疫防御”作用,并且起着清扫体内恶性突变的、凋亡细胞的“免疫监视”作用。但是,正常机体内每天可能有10^7到10^8细胞突变,百密偶有一疏,会有一些恶性突变的细胞逃避了机体免疫系统的监视,到达适宜的环境,而进行恶性增殖,形成癌症,危及机体生命。癌症的形成过程就是正常细胞的恶性突变和肿瘤免疫逃逸的过程,其发生机制大体上可以分为以下几点:


①肿瘤抗原缺失和调变:肿瘤抗原的免疫原性变低或者抗原表达减少或丢失而使机体无法诱发免疫应答以清除肿瘤细胞;
②肿瘤细胞的共刺激信号异常:一些肿瘤细胞很少表达CD80和CD86等正共刺激信号,而表达PD-L1等负的共刺激信号,因而使得T细胞活化所需的第二信号被阻断,即T细胞的失能使机体对肿瘤产生免疫耐受;
③肿瘤细胞表达或分泌抑制性分子:如TGFβ,IL-10等,这一机制与诱导免疫耐受中Treg细胞发挥作用的机制相类似;
④肿瘤细胞还可以诱导荷瘤机体产生抑制性细胞Treg和髓源性抑制细胞抑制机体免疫应答;
⑤肿瘤细胞的MHCI类分子低表达:大多数肿瘤细胞的MHCI类分子表达缺失或呈低表达状态,使得肿瘤细胞不能或者弱呈递肿瘤抗原,从而无法诱导CTL活化和杀伤肿瘤细胞;
⑥肿瘤细胞的抗凋亡作用:肿瘤细胞可以高表达抗凋亡分子,如Bcl2,不表达或者弱表达凋亡诱导分子,如Fas,从而逃避CTL的杀伤效应;

⑦一些肿瘤细胞表面表达FasL和抑制性分子,进而诱导肿瘤特异性T细胞发生凋亡并且抑制T细胞的活化和增殖。


由以上几点肿瘤免疫逃逸的机制可知,免疫耐受、免疫抑制和免疫衰老是肿瘤获得免疫逃逸能力的主要机制。癌症形成过程中某种程度上是诱导了机体对肿瘤细胞的耐受,那么打破这种免疫耐受,就有望治疗癌症,具体的可以有以下几种常见方法:


①针对肿瘤低免疫原性的特点,可以给病人注射灭火的瘤苗、异构的瘤苗、抗独特型抗体的瘤苗等,以增强其免疫原性,激活机体免疫系统,进而发挥杀伤作用,清除肿瘤细胞;

②针对机体对肿瘤的免疫耐受现象,可以给机体输注外源性抗体、细胞因子、免疫效应细胞等,以增强机体对肿瘤细胞的杀伤作用。


四、免疫耐受在妊娠流产中的重要研究价值


“母-胎耐受”也是近年来研究比较火热的方向,其中也蕴含了大量的免疫耐受相关知识。


胎儿相对于母体是一种特殊的外来“移植物”,那么正常的母-胎之间势必也存在着免疫耐受的平衡,因此研究“母-胎耐受”中的免疫耐受机制,应用免疫学手段维持正常的“母-胎耐受”平衡,帮助胎儿顺利产出,减少妊娠期流产,同时也可以通过打破“母-胎耐受”平衡,实现自然的人工流产,减小流产对女性的伤害程度,这些都具有重要的临床意义。


五、免疫耐受在自身免疫性疾病的研究中也有重要价值。


当机体免疫系统无法正常地识别“自己”和“非己”,即自身免疫耐受机制失调,那么自身免疫系统就会将自身细胞当作“非己”成分进行攻击,导致自身器官受损害,发生自身免疫性疾病,例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、一型糖尿病,使患者苦不堪言。调节自身免疫耐受状态就是治疗自身免疫性疾病的关键。目前临床上无法治愈自身免疫性疾病,常见的治疗方法大体上是使用针对抑制机体病理性免疫反应的药物,如激素类胰岛素、非甾体抗炎药阿司匹林、抗风湿药甲氨蝶呤以及免疫抑制剂。


俗话说“知彼知己,才能百战不殆”,综上所述,可知免疫耐受在生命科学领域的重要地位,只有对其发生机制了如指掌才能更好的将其运用在科学研究中,最终运用在临床上治病救人上。


参考文献链接:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1976135/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17755278/

https://ashpublications.org/blood/article/124/3/354/33156/The-biology-of-graft-versus-host-disease?searchresult=1

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19046457/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28264998/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27574641/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22566869/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29913045/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12819486/

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关键词:
嵌合体,特异性,非己,细胞,耐受,免疫

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