苏州元素解析炎症小体通路,开发新的疾病治疗方法!

2021
07/14

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生物谷
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2021年7月2日,苏州大学李杨欣教授、沈振亚教授、宋耀华教授与其他院校教授在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=18.187)杂志上发表了一篇题为“Inflammasomes as therapeutic targets in human diseases” 的综述文章。



另外,他们还用苏州元素解析了他们的综述。评弹代表炎症小体系统,双面绣代表炎症小体两面性,三弦琴代表经典炎症小体NLRP3, Aim2, NLRC4,琵琶代表非经典炎症小体,小桥代表器官,流水代表循环系统传送IL-1/IL-18,寒山寺钟代表敲响治疗的钟声。



炎症小体是先天免疫系统的蛋白质复合物。它在响应外源性病原体或内源性危险信号时会引发炎症反应。炎症小体的激活导致caspase-1或caspase-11的激活,caspase-1/ caspase-11可剪切促炎细胞因子,如IL-1β和IL-18,导致焦亡。综述中,他们回顾了炎症小体作为一把双刃剑在各种疾病中的作用,其结果是好是坏取决于疾病和遗传背景。他们强调了炎症小体在炎症反应中的记忆功能,同时,他们还提出了M型和N型炎症模型,并讨论了如何靶向炎症小体途径来开发新的治疗方法。


首先,他们对不同类型炎症小体的历史、以及结构做了概述。根据是否能激活caspase-1,还是caspase-11,将炎症小体分为典型和非典型两类。典型的炎症小体激活caspase-1,包括NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2炎症小体,是目前研究比较广泛的炎症小体。非典型的炎症小体激活caspase-11,有待于进一步深入研究。


其次,异常炎症小体信号通路与心血管和代谢性疾病、癌症和神经退行性疾病的发展有关。他们总结了炎症小体与无菌炎性疾病(包括心血管疾病、抑郁症、神经退行性疾病、糖尿病和癌症)之间的联系。压力、吸烟、低营养饮食和久坐的生活方式是糖尿病、心血管疾病和抑郁症的常见风险因素。这些危险因素激活炎症小体,进而导致慢性炎症,导致胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和情绪变化。


然而,在癌症的情况下,炎症小体可以是朋友或敌人,这取决于细胞类型和器官微环境。急性疾病中炎症小体的激活有助于清除死细胞并启动组织修复。然而,慢性疾病中炎症小体的持续激活是有害的,因为它会损伤组织。急性炎症(M型)是一种破坏病原体、启动组织修复的有益过程,而慢性炎症(N型)是一种持续时间较长,导致组织损伤的病理状态。两种类型的炎症都可以通过调控炎症小体来调节。


最后,他们总结了目前针对炎症小体通路的治疗策略。随着靶向IL-1的药物进入临床试验,国内外研究人员面临着新的挑战和机遇。CANTOS试验证实了炎症小体激活是动脉粥样硬化血栓形成的原因而不是结果。这是针对炎症小体信号通路的治疗策略,也是应用于临床应用的重要一步。然而,该试验也揭示了由于脱靶效应导致感染发生率增加。


为了解决这一问题,有研究者引入PMs作为载体,将IL-1β抗体传递到受损的心脏,并显示了良好的结果。这种方法不仅减少了副作用的风险,而且提高了治疗效率。除了阻断IL-1,抑制NLRP3也可能对某些疾病有益。沿着这条线,MCC950,一种NLRP3的特异性有效抑制剂,已被证明可以减少高脂肪喂养的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化病变的发展。MCC950减少心肌梗死模型的梗死面积,防止小鼠发生糖尿病相关动脉粥样硬化,并改善SAMP8小鼠空间记忆,这是老年痴呆症的一种动物模型。此外,ApoE-/-小鼠内NLRP3沉默会抑制IL-1β、IL-18的释放,并阻止了斑块的形成。这些研究为治疗无菌性炎症疾病开拓了一条全新的治疗途径。


综上所述,NLRP3作为炎症小体中一种重要节点因子,无论是激活还是抑制,都可能有有益效果。异常的NLRP3激活与导致癌症、衰老和退行性疾病发展的慢性炎症有关。IL-1阻断剂如canakinumab、anakinra和rilonacept只对某些NLRP3介导的疾病有效。更精准的治疗方案的研发依赖于对炎症小体通路的全面了解。此外,进一步深入阐明非典型炎症小体反应的调控机制以及非典型炎症小体和典型炎症小体之间的相互作用,有望开发出针对不同疾病的有效靶点治疗方法。


文章链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00650-z


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关键词:
NLRP3,退行性,糖尿病,炎症,疾病,元素,癌症

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