Science子刊:新研究为开发副作用更少的癌症免疫疗法铺平道路

2021
07/14

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生物谷
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如果评选近两年来抗癌领域的明星,毫无疑问是被称为癌症晚期新希望的免疫疗法。作为一种治疗癌症的新方法,它被称为继手术、放疗、化疗后的癌症的第四种治疗方法,免疫治疗的出现改变了很多晚期肿瘤患者的命运,近年来受到越来越多医生和患者的青睐,而研究它的美国科学家詹姆斯·艾利森(James P. Allison)和日本科学家本庶佑(Tasuku Honjo)也因此获得2018年诺贝尔奖。


然而,健康组织中的炎症反应经常会引发严重的副作用,并导致永久停止治疗。这种毒性仍然没有得到很好的理解,是使用免疫疗法的一个主要障碍。


近日,在一项新的研究中,来自瑞士日内瓦大学、洛桑大学、美国哈佛医学院、麻省总医院和立陶宛维尔纽斯大学的研究人员成功地确定了有害的免疫反应和针对肿瘤细胞的免疫反应之间的区别。虽然免疫机制相似,但涉及的细胞群体却不同。这一发现可能为癌症患者带来更有针对性、更有效和更少危险的治疗。相关研究结果发表在2021年7月2日的Science Immunology期刊上。




基于对患者免疫系统的大规模刺激,免疫疗法已经拯救了许多生命。不幸的是,它们并非没有副作用。


论文通信作者、日内瓦大学医学院病理学和免疫学系及肿瘤血液学转化研究中心的ISREC基金会肿瘤免疫学主席Mikaël Pittet说,“当免疫系统被如此强烈地激活时,由此产生的炎症反应能够产生有害影响,有时会对健康组织造成重大损害。因此,我们想知道,旨在消除癌症的理想免疫反应和能够影响健康组织的不需要的免疫反应之间是否存在差异。识别这两种免疫反应之间的区别性因素,确实有可能开发出新的、更有效和毒性更小的治疗方法。”


这些作者利用在洛桑大学附属医院和日内瓦大学医院接受治疗的遭受这类毒副作用的患者的肝脏活组织样本,研究了起作用的细胞和分子机制,以揭示这两种免疫反应的相似性和不相似性。


类似的免疫反应,但有不同的免疫细胞参与其中


在免疫疗法相关的肝脏毒性反应中,两种类型的免疫细胞--肝脏巨噬细胞(也称为库普弗细胞)和中性粒细胞群体--似乎负责攻击健康组织,但不参与杀死癌细胞。相反,另一种细胞类型--树突细胞群体--不参与攻击健康组织,但对消除癌细胞至关重要。



肝脏巨噬细胞,或者说库普弗细胞(Kupffer cell)分泌IL-12蛋白,导致免疫疗法的不良反应,用黄色表示。血管用蓝色表示。图片来自UNIGE - Mikaël Pittet。


Pittet解释说,“免疫疗法可以触发炎性蛋白IL-12的产生,这种蛋白向免疫系统发出警报,并引发炎症反应。在肿瘤中,这种蛋白质是受欢迎的,因为它使免疫系统能够摧毁癌细胞。然而,在健康组织中,这种相同蛋白质的存在可能导致健康细胞的破坏。因此,这种炎性蛋白在肿瘤和健康组织中由如此不同的细胞产生的事实是一个有趣的发现。”


树突细胞非常罕见,而巨噬细胞和中性粒细胞则更为常见。一些巨噬细胞从胚胎发育阶段就存在于我们的大多数器官中,并在我们的一生中一直在那里存在。与以前的看法相反,这些巨噬细胞不一定能抑制炎症,但当受到免疫疗法的刺激时,它们会在其所在的健康组织中引发有害的炎症反应,从而解释了为什么毒性会影响不同的器官。


抑制中性粒细胞有双重好处


当巨噬细胞被药物激活时,它们会产生炎性蛋白。这反过来又激活了中性粒细胞,后者执行毒性反应。Pittet说,“这为通过操纵中性粒细胞限制免疫疗法的副作用提供了可能性。”


这些作者通过研究细胞活性可通过基因工具进行调控的小鼠的免疫反应证实了他们的发现。他们发现了一个可以用来消除这些副作用的漏洞。事实上,中性粒细胞产生一些对毒性反应产生很重要的因子,包括TNF-α,这可能是一个治疗靶标。TNF-α抑制剂已经被用于调节关节炎患者的免疫反应,并且可能在癌症治疗中也可以用来抑制免疫治疗期间中性粒细胞的毒性作用。


Pittet说,“此外,抑制中性粒细胞可能是一种更有效的抗癌方式:除了引发毒性反应外,其中的一些中性粒细胞还促进肿瘤生长。因此,通过设法控制它们,我们可能产生双重的有益效果:克服对健康组织的毒性作用,并限制癌细胞的生长。”


参考资料:
Marie Siwicki et al. 
Resident Kupffer cells and neutrophils drive liver toxicity in cancer immunotherapy. Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abi7083.


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关键词:
中性粒细胞,免疫疗法,巨噬细胞,癌症,研究,肝脏,炎症

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