重大突破丨西湖大学吴建平组解密精子活化开关CatSper通道体

2021
07/08

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来源:西湖大学

北京时间2021年7月5日晚上23时左右,西湖大学生命科学学院、西湖实验室吴建平团队在Nature在线发表题为“Structure of a mammalian sperm cation channel complex”的最新研究结果,报道了受精过程中关键离子通道复合体CatSper的高分辨率三维结构。


这是在全世界首次揭示这一超级复合物的样貌,并且鉴定出多个以前从未发现的成分,统称为“CatSper通道体”(CatSpermasome)。


结构生物学家、西湖大学校长施一公评价说:“这是一个充分彰显结构生物学魅力的突破性进展。人类第一次看到了CatSper这样一个在哺乳动物受精过程中起到关键作用的钙离子通道复合物的全貌,更重要的是发现了新的蛋白组分,提出了Catspermasome的概念,必将极大促进对其功能的研究。”


论文截图


原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03742-6

什么是CatSper?它对我们的生命活动有什么意义?这需要从生命的起源——受精说起。


受精是所有高等生物有性生殖的第一步。受精过程中,如果精子或卵子存在缺陷,就会导致不孕不育。


尽管当前辅助生殖技术得到了广泛应用,但人们对于受精过程的机理研究还不够深入,该领域仍然有许多生物学问题亟待解决,研究精子活化的开关CatSper的结构与功能就是其中之一。


CatSper全称The cation channel of sperm,是一种分布于精子上的阳离子通道复合物,也是目前公认的精子细胞膜上最重要的钙离子通道。


在小鼠模型中,CatSper的失活会导致精子运动异常和雄性不育。在很多男性不育病人的检测中也发现,CatSper的表达量显著降低,而CATSPER2(CatSper其中一种组成部分)的突变体则会导致弱精症。


形象一点说,想要受精成功,精子需要完成两件非常重要的事情:“游”向卵子和在卵子上“钻孔”,这两件事都与CatSper密切相关,作为钙离子进入精子细胞的开关,它直接影响精子的运动幅度、运动速度、穿卵能力等。


因而,CatSper一直以来成为了治疗男性不育以及开发新型非激素类避孕药的重要靶点,解析其高分辨率三维结构具有十分重要的科学和应用意义。

荧光显微镜下的小鼠精子,CatSper分布于红色区段

然而,过去20年来,尽管国内外有众多课题组聚焦于CatSper的结构研究,但进展极其有限。


“离子通道通常由一个核心组成成分负责运输离子,稍复杂的通道会有一些辅助性组成成分,我以前研究过的通道最多有5个组成部分”,吴建平说,“但CatSper非常独特,它陆续被发现的组成部分就有10个,是目前已知成分最复杂的离子通道,研究它的结构具有很大的难度。此前10个已知组成部分均无结构信息被报道。


2019年,吴建平从普林斯顿大学结束博士后研究工作,全职加入西湖大学。他盯上了CatSper。


传统结构生物学在研究一个蛋白质时,主要做法是将它的基因导入细胞内,在细胞内表达出这个蛋白质。但对于CatSper,由于其组成的复杂性,细胞表达的方法充满挑战。


在经历了前期的失败后,吴建平团队意识到CatSper可能还存在更多潜在有效成分,它们的缺失导致无法获得完整的CatSper蛋白。课题组另辟蹊径,转而从精子细胞本身着手,通过方法的不断摸索和优化,最终成功纯化了鼠源CatSper复合体蛋白。


“相当于传统的方法是利用细胞复制CatSper,而我们是直接从小鼠精子上去取现成的CatSper。”吴建平说。


之后,依托西湖大学冷冻电镜平台,他们利用单颗粒三维重构技术解析了其分辨率为2.9 Å的三维结构,CatSper的真面目终于呈现在眼前——

         

CatSper整体冷冻电镜结构


结构表明,这实际上是一个拥有至少14个组成部分的超级复合物,吴建平团队将其命名为CatSper通道体(CatSpermasome)。


高清电镜三维重构图显示,CatSper通道体的组成部分交叠环绕,像一个水母,有个大大的“脑袋”露在精子细胞膜外面,拦腰部分插入在细胞膜中间,还有几条细细的“腿”深入到细胞里面。


重要的是,研究团队发现CatSper通道体的全新功能成分中,有一个为主要协助转运蛋白家族成员。


传统观念认为,离子通道负责离子的运输,转运蛋白负责小分子的转运,二者虽同属细胞膜蛋白,但互不相干。而CatSper通道体却同时包含了通道蛋白和转运蛋白。这不仅刷新了人们对于CatSper组成的认识,也颠覆了对于离子通道和转运蛋白在细胞中各自为战的传统观念。


该工作首次揭示了CatSper通道体独特的组装方式,为理解其功能调控、离子运输等过程提供了深入的机理解释,并为后续基于CatSper通道体结构的不育症相关药物和非激素类避孕药物开发奠定了重要基础。


西湖大学为该论文的通讯单位。生命科学学院特聘研究员吴建平为该论文的通讯作者,西湖大学博士生林世翼、博士后柯檬为该论文的共同第一作者,博士生张寓琪为论文第二作者。西湖大学特聘研究员闫浈对本文具有重要贡献。此外,该项研究得到西湖大学冷冻电镜平台、西湖大学高性能计算中心、西湖大学质谱及代谢平台以及西湖大学实验动物中心的大力支持。该工作获得西湖教育基金会、西湖实验室的经费支持。


【该工作团队成员】左起:柯檬、林世翼、闫浈、吴建平、张寓琪

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
通道体,细胞膜,精子,活化,蛋白

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