两项研究证实：HBeAg阴性慢乙肝患者核苷停药后复发率极高

编者按：欧洲肝病学会（EASL）作为国际肝病领域最权威的三大组织之一，每年组织开展的肝病年会和学术会议是众多肝病专家进行学科内交流和学术研究共享的平台。由于全球疫情的影响，今年的EASL2021年会定为6月23-26日线上举办，将会有大量的肝病相关新进展亮相，我们将持续为大家分享。

核苷（NA）治疗的慢乙肝患者HBsAg清除率极低且复发风险极高（相关链接一、二），因此很多专家并不建议NA治疗后停药，认为应该长期服用。EASL2021发布的大会摘要中公布的两项相关研究再次证实，HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药后复发率极高，其中病毒学复发率高达80%以上。

研究一

研究方法

检测67例HBeAg阴性慢乙肝患者的HBV RNA、HBsAg和HBcrAg水平，随机分为NA停药组（n = 45）和NA继续治疗组（n = 22），随访72周。采用实时荧光定量PCR检测HBV RNA（检测下限：160 cp/mL）和采用CLEIA法检测HBcrAg（检测下限：3 log U/mL）。评估病毒学复发（HBV DNA > 2000 IU/mL）、临床复发（HBV DNA > 2000和ALT > 1.5 × ULN)、再治疗和生物标志物水平。

研究结果

45例NA停药组患者治疗结束时平均HBV RNA水平为1.92 log U/mL，71%（32/45）患者未检出HBV RNA。平均HBcrAg水平为3.36 log U/mL，49%（22/45）患者未检出HBcrAg。

停药患者有87%（39/45）发生病毒学复发，69%（31/45）临床复发，38%（17/45）患者根据标准化的再治疗方案进行了再治疗，1例获得HBsAg清除。

治疗结束时不同HBcrAg、HBV RNA和HBsAg水平的复发率和再治疗率

停药时HBcrAg阳性(> 3 log U/mL)与再治疗率的增加有显著的相关性（P < 0.005），而与HBV RNA和HBsAg无显著相关性。截止随访结束，未再治疗的患者HBcrAg水平随时间的推移保持稳定，再治疗患者的HBcrAg水平轻微增加。

没有患者出现与肝脏相关的不良结局或死亡。

研究结论

在这项随机对照研究中HBeAg阴性慢乙肝患者停药后的复发率和再治疗率均较高，HBcrAg对NA停药后再治疗有潜在的预测价值，较低的HBcrAg水平与较低的再治疗率相关。由于45%患者在停止治疗时检测不到HBcrAg，因此优化HBcrAg检测将提高灵敏性，并在未来的研究中进一步了解治疗管理。

研究二

研究方法

这是一项随机、多中心、开放标签试验，纳入HBeAg阴性且病毒完全抑制至少24个月的慢乙肝患者。排除过去或现在有肝硬化证据的患者。所有入组患者停止抗病毒治疗。严重ALT急性升高定义为ALT > 800 U/L或ALT急性升高伴INR ≥ 1.4或胆红素> 38 mmol/L。

研究结果

在挪威、瑞典、丹麦和埃塞俄比亚的11个中心中，共纳入127例患者。67.7%（86例）为男性，中位年龄为43岁（25-66岁）。入组前抗病毒治疗中位时间为45个月（32-76)，大多数患者接受TDF（n = 90；70.9%）或ETV（n = 30；23.6%）治疗。

在停药后的12个月内，85.0%（108例）患者出现病毒学复发（HBV DNA > 2000 IU/mL)，34.6%（44例）患者临床复发（ALT > 80 U/L和HBV DNA > 2000 IU/mL），7.1%（9例）患者出现严重ALT急性升高（ALT高达2600 U/L），其中1例胆红素> 38 mmol/L。

严重ALT急性升高的发生与年龄、性别和抗病毒治疗时间无关，然而出现这种现象的9例患者都发生在TDF治疗停药的患者中。未观察到与停药相关的其他严重不良事件。

肝霖君有话说

两篇研究都证实了HBeAg阴性慢乙肝患者核苷治疗停药后的复发率是极高的。如此高的复发率对于慢乙肝患者来说都是不容忽视的问题，是非常危险的因素。第二篇文章结论认为停止NA治疗是安全的，肝霖君认为该研究结论并不够严谨。NA治疗的HBeAg阴性患者要想安全停药，还是需要尽可能的追求HBsAg清除。

参考文献：

[1] Sarowar A, Fung S, Wong D, et al. HBsAg, HBcrAg, and HBV RNA in outcomes and after NA discontinuation in HBeAg negative patients with chronic hepatits B: results from the Toronto STOP Study. EASL2021. Abstracts(PO-2269).

[2] Johannessen A, Reikvam DH, Aleman S, et al. One-year safety results of the Nuc-Stop Study, an open-label study on stopping antiviral therapy in HBeAg negative chronic hepatitis B. EASL2021. Abstracts (PO-111).