新证据!胎盘间充质干细胞可减轻脑卒中后的损伤

2021
07/13

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最近,来自美国Ochsner-LSU健康科学中心的研究团队在《干细胞》(stem cell)上发表了一篇关于动物模型的研究,发现人胎盘间充质干细胞(hPMSCs)对减轻脑卒中后损伤和改善神经功能障碍具有良好的保护作用,并阐述了胎盘间充质干细胞减轻脑损伤的新机制,该发现为开展卒中临床研究提供了一种创新的、极有前途的干细胞治疗策略[1]。


01胎盘间充质干细胞治疗脑卒中的机制

科学研究证明,胎盘间充质干细胞发挥多重保护作用减轻脑卒中损伤,这与其强大的旁分泌功能有关,主要体现在以下三个方面:
维持脑卒中后脑血流量。研究发现胎盘间充质干细胞能够表达大量的血管紧张素转换酶-2 (ACE-2),它的产物(Ang1-7)与相关受体结合后,发挥血管舒张、抗氧化、抗炎等作用。
之前ACE2/Ang1-7信号被认为是脑卒中治疗的重要靶点,如今发现胎盘间充质干细胞输注后所释放的胞外囊泡到达脑部,其中的ACE2及其产物可以维持急性脑卒中模型小鼠的脑血流量,缩小了脑梗死体积,对防止脑卒中慢性脑结构和功能损伤的延续具有重要意义。
值得注意的是,ACE2被发现是新冠病毒感染人类细胞的靶点之一,其功能抑制所带来的血流量及凝血失调可能促使脑卒中发作,因此该研究提出,快速输送胎盘间充质干细胞及其胞外囊泡可能是新冠感染后急性缺血性卒中和其他相关脑血管损伤疾病的治疗新模式[1]。

图片来自文献1
促进微血管及神经网络修复。研究发现胎盘绒毛膜间充质干细胞表达肝生长因子、白介素8、血管生成素等血管生成因子,可促进脑卒中后血管生成与重塑,减轻血脑屏障破坏;此外,胎盘间充质干细胞分泌多种神经营养因子,促进神经树突棘产生和轴突生长,并且刺激内源神经祖细胞增殖,增强神经再生。输送人胎盘粘附细胞(PDA001,属于间充质干细胞)可减少缺血性脑卒中模型大鼠神经元死亡,并促进神经功能恢复[2]。

调节脑卒中后炎症反应。脑卒中后过度炎症反应可降低神经元活力,扩大梗死区,阻碍组织修复与再生。大鼠缺血性脑卒中模型研究显示,胎盘间充质干细胞治疗抑制了缺血半脑和外周血促炎细胞因子产生,升高抗炎因子IL-10水平,且增加免疫调节性细胞亚群数量,抑制炎症反应。
不仅如此,胎盘间充质干细胞还利用抗炎因子CD200调节免疫反应,研究发现人胎盘羊膜间充质干细胞在缺氧环境中高度表达CD200,移植治疗后病变区域小胶质细胞活化强度显著降低,CD200阳性细胞增多,大鼠长期神经行为功能明显恢复[3]。

图片来自文献3
02临床案例:间充质干细胞让中风患者受益

事实上,间充质干细胞治疗脑卒中的临床研究已经有成功的案例报道。此前,发表于《Neurolog》的一项临床试验结果显示,39名缺血性脑卒中患者接受间充质干细胞静脉注射治疗表现安全且有效,患者腿部运动功能明显改善[4],这提示间充质干细胞可能成为治疗脑卒中的新型疗法。

图片来自文献4
目前间充质干细胞来源主要包括骨髓、脂肪、脐带和胎盘等组织,其中骨髓是最常见的来源,但随着年龄增长,骨髓间充质干细胞增殖分化潜能变弱,且侵入性操作和病毒感染可能性的增加限制了其进一步临床应用。

相比之下,胎盘间充质干细胞具有来源充足、纯度高、自我更新强、增殖分化能力强、免疫原性低及无社会伦理争议等优点,以及比脂肪或骨髓间充质干细胞具有更好的免疫抑制功能,被证明在阿尔兹海默症或帕金森等神经退行性疾病的治疗中发挥作用,因此胎盘间充质干细胞将成为基础研究和临床应用中的重要来源。


随着临床研究的开展,已经有脑卒中患者受益于胎盘来源间充质干细胞。来自澳大利亚墨尔本67岁脑卒中患者接受胎盘间充质干细胞输注治疗后,患者上肢运动无力、言语障碍情况逐渐恢复,而且核磁共振显示脑组织无进一步神经退行性病变,这是干细胞疗法有效改善脑卒中神经功能障碍的良好开端。
03形势严峻!下一个疗法会不会是干细胞?
脑卒中是全球范围内继癌症外导致成年人死亡的第二大原因,据《中国卒中报告2019》数据显示,在2018年,我国每5位死者中至少有1人死于脑卒中。而且如今受疫情影响,多达5%的新冠病毒COVID-19感染患者会发展为急性缺血性脑卒中,越来越多的成年人会发生脑卒中。
脑卒中是一种急性脑血管损伤疾病,主要分为缺血型和出血型,缺血型占85%,针对缺血性脑卒中的治疗,目前还是用FDA唯一批准的药物组织型纤溶酶原激活剂进行溶栓,但该药物的有效治疗时间窗很短,仅在脑卒中症状发作后4.5h以内,而我国大部分患者的就医时间已超过此限,且该药物有脑出血的风险,因此寻找有效的治疗手段刻不容缓。



近年来,针对脑卒中干细胞新药正在发展,有些已经进入到临床试验阶段。在我国,也已经有针对缺血性脑卒中的间充质干细胞新药获得临床批件。

胎盘间充质干细胞的生物学特性使其在疑难杂症临床治疗中取得成功,包括心脏缺血、肺结节、强直性脊柱炎和重度再生障碍性贫血等,应用前景十分广阔。对于脑卒中而言,胎盘间充质干细胞抑制脑缺血损伤和修复神经血管等功能已经渐渐被研究证实,相信未来会有更多相关的临床试验数据输出,给患者带来福音!
[1] Barzegar M, Vital S, Stokes KY, Wang Y, Yun JW, White LA, Chernyshev O, Kelley RE, Alexander JS. Human placenta mesenchymal stem cell protection in ischemic stroke is angiotensin converting enzyme-2 and masR receptor-dependent. Stem Cells. 2021 Jun 14.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34124808/
[2] Chen J, Shehadah A, Pal A, Zacharek A, Cui X, Cui Y, Roberts C, Lu M, Zeitlin A, Hariri R, Chopp M. Neuroprotective effect of human placenta-derived cell treatment of stroke in rats. Cell Transplant. 2013;22(5):871-9.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22469567/
[3] Kong T, Park JM, Jang JH, Kim CY, Bae SH, Choi Y, Jeong YH, Kim C, Chang SW, Kim J, Moon J. Immunomodulatory effect of CD200-positive human placenta-derived stem cells in the early phase of stroke. Exp Mol Med. 2018 Jan 12;50(1):e425.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29328072/
[4] Chung JW, Chang WH, Bang OY, Moon GJ, Kim SJ, Kim SK, Lee JS, Sohn SI, Kim YH; STARTING-2 Collaborators. Efficacy and Safety of Intravenous Mesenchymal Stem Cells for Ischemic Stroke. Neurology. 2021 Feb 16;96(7):e1012-e1023.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

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关键词:
脑卒中,干细胞,胎盘,证据,神经,血管,骨髓,功能

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