新药巡礼:KHK-4083挑战OX40靶点首药

2021
07/05

+
分享
评论
凯莱英医药
A-
A+


如今,新药研发领域可谓战况惨烈,新剂型、新给药途径、新分子修饰等等新药创新手层出不穷,谁都不甘人后。随着PD-1/PD-L1、TNF-α、HER2等靶点的亮眼成就不断涌现,对新靶点成药突破的追求已成为制药人、制药企业心中的“白月光”。本文将重点介绍新靶点OX40和他的“挑战者”KHK-4083。

No.1 OX40靶点介绍

OX40 (又名CD134)最初在活化的CD4阳性T细胞上被鉴定出来,大小为50kDa,后被鉴定为是含有一个单跨膜蛋白结构域和一个富含半胱氨酸的胞外结构域的靶向受体。在动物模型中,OX40抗体仅与活化CD4+T细胞结合,并可促进CD4+T细胞的增殖。OX40的配体为OX40L,后者同样为跨膜蛋白,存在于抗原呈递细胞(APC)、活化T细胞等细胞表面。OX40L可靶向结合OX40,具有高亲和度和慢解离的特性。OX40和OX40L分别由1号染色体上的TNFRSF4和TNFSF4编码,二者同为肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员。

目前的研究发现,抗原呈递后,在CD28、CD40L、干扰素-γ等多种其他促炎症因子影响下, OX40在CD4+T细胞上的表达增加,其高表达常常在抗原呈递后的24-72小时后被诱导。OX40/OX40L的相互作用促进T细胞存活,促进效应T细胞和记忆T细胞的增殖。

此外,OX40/OX40L的相互作用通过NF -κB 、ERK、PI3K、AKT等信号通路,有效促进IL-2, IL-4, IL-5, IL-17, IFN-γ等细胞因子的分泌;通过抑制CTLA-4等免疫抑制受体,促进免疫应答;通过刺激趋化因子受体,提升T细胞移动能力。

由于其在免疫调节中的重要作用,OX40靶点目前被用于开发自身免疫类疾病和抗肿瘤疾病之中。且随着相关靶点机理不断被阐释清晰,近年来针对该靶点的研发热情逐步提升。目前,全球针对OX40靶点的在研管线共50个,大部分仍集中于临床前阶段。

全球OX40管线分布情况

目前,全球处已进入临床II期阶段的OX40在研管线的具体情况如下:

No.2 KHK-4083抗体技术

KHK-4083是由日本药企Kyowa Hakko Kirin和Amgen共同开发的全人源化单抗药物,为OX40的配体抑制剂。该产品是利用Kyowa Hakko Kirin独有的技术平台POTELLIGENT®得到的不含岩藻糖的ADCC增强抗体。

目前,主流抗体药物基本为IgG类抗体,在IgG的Fc段具有N-糖链,而糖链的组成和结构影响抗体的结构、效应功能和药代动力学性质。POTELLIGENT®技术平台通过敲除FUT8(CHO细胞系),去除了IgG糖链中的岩藻糖,在保持细胞稳定性、生长速度等特征的前提下,生产出了可有效增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的抗体产品。

AD适应症

特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种常见的炎症性皮肤病,受遗传因素和环境因素的影响。皮肤屏障缺陷和异常的免疫反应被认为是导致该病发生的主要原因。AD的病情发展有三个主要阶段,包括起始期、急性期和慢性期。OX40L通过增强T细胞活性导致炎症因子增多,进一步导致病情进展。

2018年10月,一项双盲、随机、平行分配、多中心、安慰剂对照的II期试验(NCT03703102)启动,研究对象为中度至重度AD患者,以评估KHK-4083治疗AD的有效性和安全性。该II期临床试验的主要终点是湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分从基线到第16周的百分比变化。

2021年2月,阳性试验结果发布,本次试验共招募到274名患有中度至重度AD且局部用药无法控制的患者,KHK-4083试验组在16周时EASI评分变化优于安慰剂组,且具有统计学意义。试验组中在16周时达到EASI-75(EASI评分比基线改善75%或更大)的患者百分比也显著多于安慰剂组。此外,药物安全性和耐受性良好。

前期已公布的Ib期临床试验结果显示,22周时受试者EASI评分下降达74%。

UC适应症

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性、常常复发的结肠粘膜炎症性疾病,其病理学特征是NK细胞增多,以及由IL-13介导的辅助性T细胞(Th2)免疫应答。研究显示,OX40在UC患者结肠黏膜固有层中的T细胞表面过度表达,通过凋亡抑制和记忆性T细胞诱导以维持晚期T细胞增殖和存活,进一步加重UC病情。

2016年1月,一项随机、双盲、平行分配、多中心、安慰剂对照、多剂量递增的II期试验(NCT02647866)启动,以评估KHK-4083在中度UC患者中的安全性和耐受性。试验结果显示,KHK-4083的长期治疗耐受性良好,治疗相关的不良事件主要与轻度至中度的输液相关反应。活检样本分析显示,KHK-4083治疗12周后,结肠粘膜中的OX40+细胞几乎完全消除。

合作情况

2021年1月,Kyowa Hakko Kirin和Amgen达成协议,由Amgen负责KHK-4083除日本地区外全球市场的药物开发、制造和商业化,Kyowa Hakko Kirin将在美国市场与Amgen共同推广该产品。Amgen将向Kyowa Hakko Kirin支付4亿美元的预付款,以及未来可能高达8.5亿美元的里程碑付款。

当前,OX40靶点的研发工作正在快速推进中,除上文已提到的Amgen、BMS、ModeRNA外,Abbive、BeiGene等知名企业均纷纷入局。期待OX40靶点在未来能为癌症及自免类疾病的治疗领域带来创新性的疗法和产品。

版权说明:本文来自凯莱英,感谢关注、转发。欢迎媒体/机构转载,转载请注明来自“凯莱英药闻”。

参考资料

1. 治疗性抗体糖链的结构和功能作用[J]. 中国生化药物杂志, 2017

2. New era of biologic therapeutics in atopic dermatitis. Expert Opin BiolTher. 2013 Apr

3. Randomized, Ascending Dose, Phase 2 Study of KHK4083, an Anti-OX40Monoclonal Antibody, in Moderately Active Ulcerative Colitis

4. Kyowa Kirin Announces Positive Phase 2 Results for KHK4083in Patientswith Moderate to Severe Atopic Dermatitis

5. OX40, OX40L and Autoimmunity: a Comprehensive Review. Clin Rev AllergyImmunol. 2016 Jun

6. 公司官网


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
细胞,抗体,治疗,试验

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!