肺癌丨精准医疗,术前新辅助治疗的新突破

2021
07/12

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近几十年,包括筛查、诊断性检查、手术、放疗和化疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。手术仍是目前非小细胞肺癌(NSCLC)首选的治疗方法,只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。目前,对于NSCLC患者术后辅助治疗已经达成共识,但术前新辅助治疗的地位仍在探讨之中。抑制肿瘤原发病灶,杀灭可能存在的微小转移灶,降低术中肿瘤生长因子的释放,延长患者生存期,对部分患者的术前诱导治疗(新辅助治疗成为近年来研究热点,多项国内及国际临床研究虽显示了其生存优势,并成为未来关注和研究的热点。

新辅助篇概要

新辅助化疗

 新辅助化疗+手术 vs 单纯手术

1. Rosell等、Roth等研究:新辅助化疗生存获益

2. 一项Meta分析:新辅助化疗组,5年OS率提高5%

 新辅助化疗+手术 vs 手术+辅助化疗

3. NATCH研究、CSLC0501研究:新辅助化疗不优于辅助化疗,但两者都是安全可行的

新辅助放疗

 新辅助放化疗+手术 vs 新辅助化疗+手术

4. WJTOG9903研究、Pless等研究:新辅助放化疗不优于新辅助化疗

 新辅助放化疗+手术vs根治性同步放化疗

5. INT0139研究、ESPATUE研究:对于ⅢA-N2期患者,两者疗效相仿

 其他治疗模式

  肺上沟瘤

6.  一项研究:新辅助同步放化疗后进行手术治疗,5年生存率为44%

新辅助免疫治疗

7. Checkmate-816研究:III期,O药+化疗 vs 化疗(新辅助),pCR为24% vs 2.2%

新辅助靶向治疗

8. CTONG1103研究:Ⅱ期,厄洛替尼 vs 吉西他滨+顺铂,OS无差异

9. NEOS研究:单臂研究,奥希替尼,ORR为73.3%,R0切除率93.3%

新辅助化疗

01

新辅助化疗+手术 vs 单纯手术

Rosell等研究 [1] 60例Ⅲa期NSCIC患者随机分为术前新辅助3周期MIP化疗(异环磷酰胺+丝裂霉素+顺铂)组与单纯手术组,术后均进行辅助放疗,结果发现术前新辅助3周期MIP化疗组患者中位生存时间明显延长(26个月:8个月,P<0.001)。
Roth等研究 [2] 60例Ⅲa期NSCLC患者随机分为术前新辅助3周期CEP化疗(环磷酰胺+依托泊苷+顺铂)组与单纯手术组,结果发现术前新辅助3周期CEP化疗组患者的中位生存时间明显延长(64个月:11个月,P<0.008)。
一项Meta分析 [3] 纳入15项随机对照试验,共计2385例NSCLC患者。结果显示,相比于单纯手术组, 新辅助化疗组患者明显获益,5年生存率由40%提高到45%,相对的死亡风险降低13% (HR=0.87,95%Cl为0.78-0.96,P=0.007)。Ib-Ⅲa期患者无复发生存率(HR=0.85,P=0.002)以及发生远处转移的时间(HR=0.69,P<0.001)得到显著改善,局部复发的时间也有所延长(HR=0.88,P=0.200),但差异无统计学意义。此研究肯定了新辅助化疗在手术可切除肿瘤的NSCIC治疗中的地位。

02

新辅助化疗+手术 vs 手术+辅助化疗

对于术后的NSCLC患者,辅助化疗是目前的标准治疗方案。
NATCH研究[4] Ⅲ期临床试验比较了新辅助化疗和辅助化疗在I-Ⅲa期NSCLC患者治疗中的效果。该试验将入组的I期或Ⅱ期T3N1的NSCIC 624例患者,随机分为单纯手术组、卡铂和紫杉醇新辅助化疗后手术组、手术后接受卡铂和紫杉醇方案的辅助化疗组3组。结果显示3组患者的3年无瘤生存率分别为41.9%、48.4%、44.9%,5年无瘤生存率分别为34.1%、38.3%、36.6%,5年生存率分别为44.0%、46.6%、45.5%, 3组间总生存率差异无统计学意义 。虽然结果未显示出新辅助化 疗相比于辅助化疗的明显优势,但验过程中有97%新辅助化疗患者完成治疗,辅助化疗组仅有66.2%的患者完成治疗(P<0.001)。提示患者对新辅助化疗的耐受性和依从性更好

CSLC0501研究[5]该研究是一项比较新辅助化疗和辅助化疗对NSCLC患者的生存获益的多中心、前瞻性的Ⅲ期临床试验,共入组来自13个治疗中心的198例Ib-Ⅲa期可切除的NSCLC患者,随机分为新辅助化疗组和辅助化疗组,化疗方案为多西他赛+卡铂。试验结果显示新辅助化疗组和辅助化疗组患者的3年无瘤生存率分别为40.2%和53.4%(HR=0.52,P=0.033);5年无瘤生存率分别为29.9%和47.9%(HR=0.42,P=0.005),5年总生存率分别为42.1%和57.8%(HR=0.48,P=0.014),差异均有统计学意义。尤其对于Ⅱ期与Ⅲa期患者,新辅助化疗组和辅助化疗组的3年无瘤生存率分别为33.3%和49.3%(HR=0.43,P=0.031);5年总生存率分别为40.7%和49.7%(HR=0.60,P=0.142)。CSLC0501研究虽然没有得出新辅助化疗优于辅助化疗这一结论,但该研究证实了对于I-Ⅲa期NSCIC患者,新辅助或辅助化疗都是安全可行的

适应症:2021版NCCN指南推荐,NSCLC新辅助化疗或放化疗的主要适应人群为肺癌(T1-3N2)、肺上沟瘤(T3-4N0-1)病变。有些临床试验也纳入较早期肺癌包括Ib期、Ⅱ期以及有纵隔淋巴结微小转移的“偶然性N2”的Ⅲa期肺癌患者。

化疗周期数:新辅助化疗的周期数目前尚未有统一的标准,总结目前诸多有关新辅助化疗临床研究资料可知,新辅助化疗多给予2-3个周期,这可在保证化疗疗效的同时不过度影响患者的体质及免疫力,增加手术耐受性并减少手术并发症的发生。 


新辅助放疗

01

新辅助放化疗+手术 vs 新辅助化疗+手术

WJTOG9903研究 [6] 进行了一项Ⅲa和(或)N2期的新辅助放化疗与新辅助化疗生存比较的Ⅲ期临床试验。该研究共纳入60例患者,随机分为新辅助放化疗组和新辅助化疗组,化疗方案均为紫杉醇+卡铂。新辅助放化疗组和新辅助化疗组的中位生存期分别为39.6个月和29.9个月(P=0.397),中位无进展生存期分别为12.4个月和9.7个月(P=0.187), 差异无统计学意义
Pless等研究 [7] 一项多中心、前瞻性的Ⅲ期临床试验,共纳入232例Ⅲa和(或)N2期NSCLC患者,随机分为新辅助放化疗组和新辅助化疗组,结果显示两组的中位生存期(12.8个月:11.6个月)及总生存期(37.1个月:26.2个月) 差异均无统计学意义 (P=0.67)。放疗技术并没有为新辅助化疗后手术患者带来生存获益。

02

新辅助放化疗+手术vs根治性同步放化疗

基于现有研究证据,对于ⅢA-N2期NSCLC患者根治性同步放化疗和新辅助放化疗后行根治性手术切除治疗相比,疗效相仿,均可作为治疗选择

INT0139研究 [8] 入组了429 例ⅢA (pN2)期 NSCLC,所有患者接受了EP方案的同步放化疗(45Gy/25 次)后,随机分配进入手术组或根治性放疗组(至61Gy),两组患者后续都进行 2 个周期的巩固化疗。结果显示两组的 OS 相仿(23.6 个月 vs22.2 个月,P=0.24);手术组具有一定的 PFS 优势(12.8 个月 vs 10.5 个月,P=0.017);亚组分析显示新辅助同步放化疗后接受肺叶切除的患者可能具有一定的 OS 优势(33.6 个月 vs21.7 个月,P=0.002)。

ESPATUE研究[9]入组246例可切除的ⅢA-N2期和部分选择性ⅢB期NSCLC患者,所有患者接受3周期顺铂联合紫杉醇方案新辅助化疗后均接受同步放化疗(45Gy,1.5Gy/次,同步顺铂+长春瑞滨化疗Bid),可手术切除的患者被随机分组到同步放化疗组(推量20-26Gy)和手术组;研究结果显示全组患者5年生存率为34.1%,根治性同步放化疗组和手术组患者5年总生存率分别为40%和44%(P=0.34),两组无进展生存分别为35%和32%(P=0.75),其中手术组术后pCR率为33%,组间3-4级不良反应发生情况未见显著差异。

03

其他治疗模式

一项研究[10]传统治疗中,肺上沟瘤接受放疗+手术,完全切除率为50%,5年生存率为30%。一项研究探讨了T3~4、N0~1肺上沟瘤NSCLC患者诱导放化疗的可行性,104例(95%)患者完成了诱同步放化疗(45Gy+EP)。95例符合手术条件的患者中,88例(80%)接受了胸廓切开术,2例(1.8%)术后死亡,83例(76%)完全切除,在61例(56%)切除标本中观察到病理完全缓解或镜下微小病灶。所有患者的5年生存率为44%,完全切除者为54%,T3期和T4期之间无差别,病理完全缓解患者的生存时间较有任何残留病灶的患者更好(P=0.02),疾病进展主要发生在远端。
   
 

 

潜在预后因素相对风险

 


新辅助免疫治疗  
Checkmate-816研究
对于有高复发风险的可切除NSCLC患者,新辅助化疗或辅助化疗只提高了患者5%的5年生存率。不过免疫新辅助治疗NADIM研究(II期)显示,2年PFS率和OS率分别达77.1%和89.9%,MPR达83%, pCR率达63%,降期率达90%,且安全性可控。
Checkmate-816研究[11] 是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究,旨在评估与单用化疗相比,纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。研究入组人群为IB-IIIA期 【新辅助入组IIIA期毋庸置疑,不过IB-II期患者目前新辅助还不是常规治疗,只能说出于进一步提高疗效的考量】 、PS评分0-1的可切除非小细胞肺癌患者 【入组为可切除的受试者,而不是无法手术的受试者】 ,排除了EGFR/ALK突变阳性人群。共358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗(360 mg)联合基于组织学分型的含铂双药化疗(每3周一次,最多3个周期),或者单用含铂双药化疗(每3周一次,最多3个周期)。主要研究终点是病理完全缓解(pCR, 在原发性肿瘤(肺)和取样淋巴结中残留的活性肿瘤细胞比例均为0% )和无事件生存期(EFS),关键次要终点包括总生存期(OS)、主要病理缓解(MPR, 在原发性肿瘤(肺)和取样淋巴结中残留的活性肿瘤细胞比例均≤10% ),以及至死亡或远处转移的时间。分层因素有疾病分期(IB–II vs. IIIA)、PD-L1表达(≥ 1% vs. < 1%)、及性别。

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研究结果:1.  数据截止2020年9月16日,最小随访时间为7.6个月。纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组分别有94%和85%的患者完成了3个周期的新辅助治疗;分别有83%和75%的患者最后接受了手术,在接受手术的患者中,实现R0切除的患者比例分别为83%和78%;两组中分别有21%和18%的患者延迟手术。 2.  ITT人群术前接受“纳武利尤单抗+化疗”和“单用化疗”的完全病例缓解比例(pCR)分别为24% vs 2.2%;在手术患者人群,pCR率分别为30.5%vs 3.2% 研究的另一主要终点EFS尚不成熟,后续将继续随访。亚组分析结果显示,无论患者性别、肿瘤组织学类型、疾病分期、或PD-L1表达水平,免疫联合化疗组的pCR均显著优于化疗对照组。术前评估的影像学降期率也提示,免疫治疗组也显著更优(31% vs. 24%)。
3. 在关键次要终点主要病理缓解(MPR,定义为手术标本病理学评估肿瘤残留细胞≤10%)方面,ITT人群纳武利尤单抗联合化疗组 MPR率为36.9%,对比化疗组8.9% ;在手术患者人群中,免疫联合化疗组的MPR为46.8%,对比化疗组12.7%。
4. 此次大会公布的结果还包括了ctDNA清除率与完全病例缓解相关性的初步探索结果。纳武利尤单抗联合化疗组观察到更高的ctDNA清除率(56% vs. 34%);而且ctDNA清除也提示更高的pCR率,在ctDNA清除组,免疫对比化疗组的pCR率分别为46% vs. 13%,而未达到ctDNA清除的比例分别为0% vs. 3%。
安全性: 两个治疗组的不良事件发生率相似。纳武利尤单抗联合化疗组安全性良好,未观察到新的安全性事件。3-4级治疗相关不良事件的发生率免疫治疗组对比化疗组分别为34%和37%。


新辅助靶向治疗
CTONG1103研究

CTONG1103(EMERGING)研究:是一项全国多中心、随机对照Ⅱ期研究,比较了厄洛替尼和吉西他滨顺铂作为新辅助治疗用于ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC的疗效和安全性,研究自2011年12月起至2017年12月入组结束,历时6年时间。

来自国内17个中心共计386名患者进行了筛选,最终入组人数72人,随机分配至新辅助/辅助厄洛替尼(42天新辅助+1年辅助),和新辅助/辅助传统化疗组(2周期新辅助+2周期辅助),诱导治疗后外科医生评估技术上可切除患者接受手术。研究主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点包括病理淋巴结降期率、病理完全缓解(pCR)、无进展生存期(PFS)、3年和5年总生存(OS)率、安全性和耐受性。

 

研究设计

 

基线特征

先前公布的结果显示,厄洛替尼对比化疗,并没有显著提高ORR,两组新辅助治疗的的ORR分别为54.15 vs 34.3%(P=0.092),厄洛替尼对比化疗组,可以显著延长PFS,两组的中位PFS分别为21.5 vs 11.4个月(HR=0.39,95%CI 0.23~0.67,P<0.001)[12]。

2021年ASCO大会,CTONG1103最终OS数据公布,来自摘要的信息显示,中位随访时间为62.5个月,厄洛替尼组和化疗组的中位OS分别为42.2个月和36.9个月(HR=0.83,95%CI 0.47-1.47,P=0.513)。两组3年的OS率分别为58.6%和55.9%(P=0.819),5年OS率分别为40.8%和27.6%(P=0.252)。在所有既定的亚组分析中,包括年龄、性别、EGFR突变类型均未观察到两组的OS存在显著差异。生存分析发现,患者后续的治疗,尤其是靶向治疗对OS获益贡献最大(HR=0.35,95%CI 0.18-0.70)。

厄洛替尼组患者,后续接受再挑战EGFR TKI治疗的患者(n=15),ORR为53.3%,疾病控制率(DCR)为93.3%,中位PFS为10.9个月,中位PPS为 21.9个月。在后续随访中,未观察到新的不可预期的严重不良事件(SAE)。

研究小结:厄洛替尼作为可切除ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC患者新辅助/辅助治疗是可行的,且显示出有前景的OS。在CTONG1103研究中,厄洛替尼组的PFS获益未转化为OS获益。(2021ASCO,8502)

NEOS研究

NEOS研究:是一项前瞻性、多中心、单臂研究,旨在评估奥希替尼作为可切除性EGFR突变型 (19del/L858R)肺腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。符合条件的患者接受奥希替尼80 mg每日一次口服治疗,连续6周,随后进行手术。根据RECIST 1.1评估新辅助治疗的效果。主要终点为缓解率。

研究结果:截至2020年12月17日,纳入18例合格患者(中位年龄61岁[范围46-73],男性27.8%,22.2%为ECOG PS 1)。临床分期为IIa、IIb、IIIa(第8版AJCC)的患者分别占16.7%、22.2%和61.1%。一半(9/18)患者发生EGFR外显子21 L858R突变,另一半(9/18)患者发生EGFR外显子19del突变。15例在奥希替尼新辅助治疗后完成疗效评估的患者中,缓解率(RR)为73.3%(11/15),疾病控制率(DCR)为100%(15/15)。93.3%(14/15)患者进行了R0手术切除。53.3%(8/15)患者出现病理降期。42.9%(3/7)确诊为N2淋巴结的患者在接受奥希替尼新辅助治疗后降期至N0。1例患者确诊为pCR。不良事件(AE)发生率为66.7%(12/18),其中最常见的AE为皮疹(8/18,44.4%)、溃疡(8/18,44.4%)和腹泻(5/18,27.8%)。未报告3-5级AE或SAE。

研究小结:这项研究的期中分析表明,对于可切除性II-IIIB期EGFR突变型NSCLC患者,奥希替尼作为新辅助治疗是一种有效且可行的治疗方法。试验正在进行中,最终结果将在未来提供。(2021ASCO,8524

手术时机选择  

并非所有接受新辅助治疗的NSCLC患者均有手术治疗机会,新辅助治疗后应对患者进行重新分期,同时综合评估患者的体力状况,如身体情况允许,则适当休息后可予择期手术。研究显示新辅助治疗后患者多休息3-4周为宜,可改善患者一般情况并使得免疫功能逐渐恢复,增加手术的耐受性并减少并发症。据报道:过早手术时组织充血水肿明显,术中渗血较多,术后愈合缓慢;过迟手术则组织粘连严重,分离肺血管较为困难,且血管脆性大,易出现术中大出血。

参考资料

[1]Rosell R, Gómez-Codina J, Camps C, et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1994 Jan 20;330(3):153-8. doi: 10.1056/NEJM199401203300301.

[2]Roth JA, Fossella F, Komaki R, et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1994 May 4;86(9):673-80. doi: 10.1093/jnci/86.9.673.

[3]NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014 May 3;383(9928):1561-71. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62159-5. 

[4]Felip E, Rosell R, Maestre JA, et al. Preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy versus surgery alone in early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010 Jul 1;28(19):3138-45. doi: 10.1200/JCO.2009.27.6204. 

[5]Yang XN, Zhong WZ, Ben XS, et al. Final overall survival for CSLC0501: phase 3 study of adjuvant versus neoadjuvant chemo-theapy with docetaxel combined carboplatin for resectable stage IB-ⅢA non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2018,36(15_suppl):8508.DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8508.

[6]Katakami N, Tada H, Mitsudomi T, et al. A phase 3 study of induction treatment with concurrent chemoradiotherapy versus chemotherapy before surgery in patients with pathologically confirmed N2 stage IIIA nonsmall cell lung cancer (WJTOG9903). Cancer. 2012 Dec 15;118(24):6126-35. doi: 10.1002/cncr.26689. [7]Pless M, Stupp R, Ris HB, et al. Induction chemoradiation in stage IIIA/N2 non-small-cell lung cancer: a phase 3 randomised trial. Lancet. 2015 Sep 12;386(9998):1049-56. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60294-X. 

[8]Albain KS, Swann RS,Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or withoutsurgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase IIIrandomised controlled trial. Lancet. 2009 Aug 1;374(9687):379-86. doi:10.1016/S0140-6736(09)60737-6.

[9]Eberhardt WE, Pöttgen C, Gauler TC, et al. Phase III Study of Surgery Versus Definitive Concurrent Chemoradiotherapy Boost in Patients With Resectable Stage IIIA(N2) and Selected IIIB Non-Small-Cell Lung Cancer After Induction Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy (ESPATUE). J Clin Oncol. 2015 Dec 10;33(35):4194-201. doi: 10.1200/JCO.2015.62.6812. 

[10]Rusch VW, Giroux DJ,Kraut MJ, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superiorsulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest OncologyGroup Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol. 2007 Jan20;25(3):313-8. doi: 10.1200/JCO.2006.08.2826.

[11]CT003 - Nivolumab+platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable(IB-lIlA)non-small cell lung cancer in the phase 3 CheckMate 816 trial

[12]Zhong WZ, Chen KN, Chen C, et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage ⅢA-N2 EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase Ⅱ Study[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(25):2235-2245.

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关键词:
NSCLC,生存率,手术组,肺癌,医疗,辅助,研究

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