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食物过敏史和丙泊酚过敏反应的相关性的一项大型儿童队列研究

2021

07/12

古麻今醉

A-

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复旦大学附属儿科医院

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1.前言

据估计，超过 2600万美国成年人患有食物过敏症。目前的统计表明，4%-8%的美国儿童被诊断出患有食物过敏症，其中超过 40% 的儿童经历过严重的过敏反应。美国食品和药品管理局 ( FDA) 已将鸡蛋、花生、坚果和大豆确定为主要食物过敏原。

1977 年，Kay 和 Rolly 提出将丙泊酚作为麻醉镇静催眠药物。它是最常使用的麻醉药物，目前已取代巴比妥类药物作为首选麻醉诱导药物。尽管几十年来使用丙泊酚基本安全可靠，但由于担心涉及食物过敏，丙泊酚一直被谨慎使用，禁用于有对鸡蛋、大豆或花生等食物过敏史的患者。这种对交叉过敏反应的担忧使得在选择麻醉药物时经常需要考虑患者是否有特定的食物过敏。关于在鸡蛋过敏患者中是否使用丙泊酚仍然存在争议，有人建议所有鸡蛋过敏患者都应避免使用，而另一些人则认为过去对鸡蛋有过敏反应的患者才需要避免使用。多项对有食物过敏史成人的研究得出的结论支持谨慎使用丙泊酚。在儿童中也进行了一些小型研究，对食物过敏患者使用丙泊酚的顾虑仍然是一个问题，丙泊酚的安全性并未被所有临床医生完全接受。将食物过敏作为丙泊酚给药引起过敏反应的一个致病因素，归因于鸡蛋过敏患者的病例报告，其中一些患者症状较轻，并且几乎完全没有进行随访过敏试验来确定围手术期的致病过敏原。Berasategui等人研究了对药物中食品添加剂成分的潜在超敏反应。研究指出，在不同配方的丙泊酚过敏反应中，大多数过敏反应是由于丙泊酚本身引起的，但是，建议对鸡蛋蛋白有过敏反应的患者在使用含有鸡蛋磷脂/鸡蛋卵磷脂的药物之前进行过敏咨询。大豆卵磷脂中已显示大豆蛋白的存在。建议大豆过敏患者避免使用含有大豆卵磷脂作为赋形剂的药物。病例研究描述了大豆和花生过敏患者对丙泊酚的反应。由于大豆和花生都是豆类，1/3 的过敏患者具有交叉反应性。因此，本研究纳入了对大豆和花生过敏的患者。

我们研究的主要目的是评估对鸡蛋、大豆或花生过敏的患者在使用丙泊酚麻醉期间的过敏反应发生率，并将其与接受丙泊酚麻醉的非食物过敏患者进行比较。本研究的次要目的是评估食物过敏史与电子病历 (EMR) 中过敏试验采集的数据之间的关系。我们假设患者的食物的过敏史与对丙泊酚的反应之间没有关联。

2.方法

经波士顿儿童医院机构审查委员会 (IRB-P00034692) 批准，我们纳入了2012年5月30日至 2018年10月1日期间对患者使用的所有麻醉药物的数据。获得了患者知情同意书。患者的数据被识别并输入到一个安全的数据库（EMR）中，该数据库根据临床实践指南进行了保密处理。

使用EMR搜索获取接受过丙泊酚麻醉的患者。我们确定了对鸡蛋、大豆或花生等所列食物过敏的患者。这些使用丙泊酚的患者接受了术中过敏反应的检查。此外，我们用相同的方式检查了对列表食物、鸡蛋、大豆和花生过敏的患者，这些患者没有使用丙泊酚麻醉，以寻找任何术中过敏反应的证据。记录了所有术中确定为有过敏反应的患者。此外，我们还搜索了患者术中类胰蛋白酶水平检测或接受苯海拉明、肾上腺素、去甲肾上腺素和/或多巴胺治疗的记录。除了主治医师在术中触发的病例外，所有此类病例都被检索和检查以寻找过敏反应的证据。我们记录了过敏反应的体征和症状，例如皮疹、荨麻疹、喘息、支气管痉挛、低血压、心动过速和心动过缓。检索了过敏事件报告中的反应、治疗、引起过敏的药剂的详细信息以及麻醉/手术团队。并对过敏咨询和临床过敏记录、类胰蛋白酶水平和后续过敏测试进行了记录。此外，为了检索出所有列出的过敏症患者，在药物管理记录中搜索了使用肾上腺素自动注射笔的患者。

在本研究的整个时间段内，我们机构的质量改进工作流程要求麻醉主治人员在结束麻醉记录和提交账单之前完成一份可能的不良事件清单。该清单有“过敏反应”的特定符号，以及“过敏反应”的子类别。

我们对列出的对鸡蛋、大豆和/或花生过敏的患者的数据分析分以下几个步骤进行：

2.1 选择过敏人群

1. 我们分析了对列表食物过敏的患者人数，然后搜索了患者进行过的过敏测试的结果。然后，我们将列为过敏的患者人数与有过敏测试记录的人数进行了比较。没有纳入院外过敏测试的结果。

2. 在那些接受食物过敏测试的患者中，我们记录了鸡蛋、大豆和花生的血清IgE呈阳性的人数。然后，将列为食物过敏的患者人数与进行血清IgE食物过敏测试的人数进行了比较。

3. 我们评估了所有列出的对鸡蛋、大豆或花生过敏的患者的记录，并确定有多少人使用了丙泊酚。此外，我们记录了所有使用丙泊酚麻醉的鸡蛋、花生或大豆血清过敏结果呈阳性的患者。

4. 对使用丙泊酚的鸡蛋、大豆或花生过敏的患者进行了核查，并与报告的丙泊酚过敏反应进行了交叉相关比较。

5. 将在麻醉下对鸡蛋、花生或大豆过敏的患者的过敏反应发生率与未列为过敏的患者的发生率进行比较。

6. 将过敏试验呈阳性（除了列出的鸡蛋、大豆或花生过敏）的患者在麻醉状态下的过敏反应发生率与没有过敏反应的患者进行比较。

7. 将术中未使用丙泊酚的对鸡蛋、大豆或花生过敏的患者在麻醉下的过敏反应发生率与有过敏史但使用丙泊酚麻醉的患者进行比较。

对于血清IgE > 0.35 kU/L的患者，可被认为过敏试验是阳性。当类胰蛋白酶大于15 ng/mL 和/或成熟类胰蛋白酶 >1 ng/mL时，类胰蛋白酶水平被记录为阳性。在手术当天检查的类胰蛋白酶水平和后续过敏测试的过敏记录在那些可能出现以下情况的患者中进行了术中反应记录。

鉴于本研究中数据的性质，我们选择了队列研究。我们以计数、百分比、中位数和四分位间距的形式统计数据。我们还针对疑似术中对丙泊酚有反应的患者列出了过敏、术中反应和过敏测试的个别病例结果。

3. 结果

在6年零4个月的时间里，共有232392例患者接受了全麻。其中，177360 (76%) 例使用了丙泊酚，对至少一种指标食物过敏的患者有11308 (6%)例。人口统计学数据见表1。表2显示了父母/监护人报告的食物过敏史和血清IgE过敏测试结果。我们的研究中有7名患者可能对丙泊酚产生反应（表3）。其中两名患者失访，一名确诊对丙泊酚过敏，一名需要体外膜氧合（ECMO）。

3.1 有食物过敏史的患者

在列为对鸡蛋和/或大豆过敏的患者中，没有与丙泊酚过敏反应一致的患者反应记录。在列为花生过敏的患者中，一名对其他坚果过敏的患者可能发生了丙泊酚过敏反应，但没有进行后续过敏测试。

一名可能有过敏反应且无过敏史的患者失访。

3.2 无食物过敏史患者

无食物过敏史患者中有6名患者疑似对丙泊酚有术中过敏反应（表3）。其中有4名患者丙泊酚过敏测试呈阳性，2名患者类胰蛋白酶检测呈阳性，并且还发现他们对其他术中药物也过敏，包括肌肉松弛剂、抗生素和麻醉剂。过敏症专科医生的随访将这些药物列为可能的致病因素。在表皮或真皮内进行过敏测试呈阳性的患者会被记录。

其中一名患者已确认对丙泊酚过敏但无食物过敏史。

在接受丙泊酚麻醉的176360名患者中，丙泊酚过敏反应（术中类胰蛋白酶测试阳性和丙泊酚过敏试验阳性）的发生率为0.06/10000，可能的丙泊酚过敏反应发生率为0.4/10000。在过敏患者队列中，发生率疑似丙泊酚过敏的发生率为0.8/10000。过敏组疑似过敏病例为花生过敏患者。在大豆和鸡蛋过敏患者组中没有确诊或疑似过敏反应病例。非过敏人群队列中疑似丙泊酚过敏反应的发生率为 0.3/10000。唯一可证实为过敏性反应的病例发生在非过敏人群队列中。

3.3 未接触丙泊酚的患者队列

在研究期间，2651名对上述至少一种食物过敏但未接受丙泊酚麻醉的患者接受了其他麻醉药治疗，没有记录这些患者的类胰蛋白酶变化水平。在未使用丙泊酚麻醉且对鸡蛋、大豆和花生过敏的患者中，无患者在麻醉中出现疑似过敏反应。

4 讨论

在我们的大型回顾性研究中，我们分析了EMR中记录的食物过敏史的性质，以及与麻醉中发生丙泊酚过敏反应的相关性。

我们发现有食物过敏史的病人，其食物过敏测试结果不一致。被列为对我们的指标食物过敏的患者的过敏反应率并未高于无食物过敏史患者。此外，与接受麻醉的无食物过敏史患者相比，这些对鸡蛋、大豆和/或花生的血清IgE检测呈阳性的患者也没有更高的过敏反应发生率。

丙泊酚对食物过敏患者的安全性问题一直是许多研究和试验的主题。在一项对1365名接受食管胃十二指肠镜检查的患者的研究中，Mehta报告称，在列出的食物过敏患者中丙泊酚的使用量明显减少。尽管有许多报告表明在鸡蛋、花生或大豆过敏的人群中使用丙泊酚是安全的。遗憾的是这些研究都是是回顾性或观察性的，并且仅限于特定研究人群。因此一些专家仍然质疑丙泊酚给药的安全性。此外，丙泊酚产品说明书仍然将这些特定的食物过敏列为禁忌症。尽管缺乏相关儿童的数据，但成人丙泊酚过敏率预估为1:60000。

美国以外国家的丙泊酚制剂引起了花生过敏患者的更多担忧。这些担忧是由于不同国家/地区的产品配比存在差异。在丹麦和英国，丙泊酚说明书将大豆、花生和赋形剂（例如鸡蛋卵磷脂、大豆油、甘油、氢氧化钠、水二钠）列为禁忌症。在美国仅将鸡蛋、大豆或辅料列为禁忌，而不包括花生。花生和大豆具有同源蛋白质，体外试验表明花生过敏患者的血清IgE与大豆蛋白质的结合增加。过去的出版物认为丙泊酚和食物过敏之间有相关性。然而，并没有关于儿童患者的大型队列研究。很少有证据支持食物过敏儿童避免使用丙泊酚;然而，由于缺乏令人信服的数据来支持使用或避免使用丙泊酚，一些医生仍然认为儿童患者应避免使用丙泊酚。

食物过敏史的症状可能会进一步掩盖这个问题。患者和家长报告描述了从轻度充血或腹泻到严重危及生命的呼吸系统损害的过敏反应症状。患者可能没有过敏专科医生随访，也没有可靠的过敏测试结果。此外，由过敏专科医生跟踪并经过过敏测试的儿童也可能被列为对他们从未接触过的食物过敏，或者是对常规摄入的食物检测呈阳性过敏反应。过敏专家会根据儿童对食物、皮肤和血液测试的结果来判断患者是否对该食物过敏。血清IgE检测的灵敏度为60%~95%，特异性为30%~95%。实验室检查的结果不一定会转化为临床过敏。由于检测的常为非特异性抗体，血液检测常出现假阳性。另一方面，经皮试证实为血清IgE导致疾病的患者也可能出现假阴性结果。研究结果表明血液检测的敏感度比皮肤检测低25%~30%。血清抗体值升高可以预测过敏反应发生，但不一定反映过敏症状的严重程度。患者/家人提供的食物过敏史仍然是评估食物过敏的最重要工具。医疗记录列出每个患者报告的过敏情况；然而，这些通常不是真正的过敏反应。这些不准确的过敏反应记录可能会影响治疗。在我们的研究中，大多数被列为发生过敏反应的患者检测结果呈阴性或未检测到。这种常见情况就要求麻醉医生在做出临床决策时需考虑这些数据的相对准确性。

一项针对儿科患者的回顾性研究得出结论，对鸡蛋、大豆和花生有食物过敏史并不是发生丙泊酚过敏反应的可靠预测因素。我们的研究数据也验证了Sommerfield 等人的观点，即食物过敏史不是发生丙泊酚过敏反应的预测因素。

我们的研究结果应重新审视对鸡蛋和大豆过敏的患者是否对丙泊酚过敏。我们建议在术前，过敏患者的病历中应制定更强有力的过敏反应对策、更详细的过敏反应描述，并尽可能和过敏专家共同制定治疗方案。

过敏反应的术中治疗侧重于维持血流动力学稳定。对术中可能出现过敏反应的患者进行了血流动力学不稳定、皮疹、喘息和支气管痉挛的治疗干预。我们通过评估抗组胺药物和复苏药物的使用来确认尽可能多的过敏反应。结果发现了许多过敏反应，然而，在有鸡蛋、大豆或花生食物过敏史的患者中，没有发现明确的丙泊酚过敏反应。

术中发生过敏反应的患者的后续检查包括类胰蛋白酶水平、过敏咨询以及对术中药物的过敏测试。列出的对丙泊酚和其他术中药物的过敏反应在EMR中根据后续测试进行了调整。过药物激发试验被过敏专科医生推荐用于一些可能发生术中麻醉过敏反应的病例，据报道这是金标准。一项对29名患者的研究观察了全身麻醉药的药物激发试验和皮试反应的预测价值。结果所有患者的丙泊酚皮肤试验均呈阴性，1名患者面部、颈部和背部发红呈阳性反应。在我们的研究中，考虑到在手术室进行丙泊酚激发试验的可行性，患者目前尚未进行此类试验。

5 研究不足

本研究因其为回顾性研究设计而存在本质上的局限性。我们并没有试图去研究对列表食物过敏的患者是否被麻醉医生减少或限制了丙泊酚的使用或剂量，因此可能存在一定的偏倚。我们的数据显示大量的食物过敏患者没有进行过敏测试。目前尚不清楚这些患者，或2名可能有不良反应的患者是否进行了院外的过敏测试。我们认识到食物过敏史是最重要的;另外值得注意的是，大多数儿童到10岁时就不再对鸡蛋和大豆过敏了，而花生过敏则会终身存在。此外，我们没有注意过敏测试和麻醉给药之间的时间跨度。过敏试验的时间和蛋白与蛋黄过敏的区别均未应用于我们的数据收集中。

6 结论

我们的研究是目前最大的儿童患者队列，评估了食物过敏和丙泊酚过敏之间的关联，发现食物过敏史和丙泊酚过敏反应之间没有关联。此外，只有一小部分对列表食物过敏的患者进行了过敏测试，而很大一部分是阴性或没有测试记录。我们认为多重过敏和过敏体质患者对丙泊酚发生过敏反应的可能性与其他药物相似。我们的研究表明食物过敏史和丙泊酚过敏反应。

小爱说

丙泊酚发生过敏的几率并不高，然而在临床指南中依然存在使用丙泊酚的禁忌症，例如鸡蛋、大豆或者花生过敏的患者要慎用丙泊酚。本研究的主要目的是评估对鸡蛋、大豆或花生过敏的患者与非过敏患者相比，在使用丙泊酚麻醉期间的过敏反应发生率。次要目的是评估食物过敏史和过敏试验结果之间的关系。最后实验结果表明在列出的有食物过敏史的队列人群中，大多数人没有进行过敏测试或过敏测试结果为阴性。研究结果表明食物过敏史和围术期丙泊酚过敏反应之间缺乏关联。多重过敏和过敏体质患者对丙泊酚发生过敏反应的可能性与其他药物相似。

编译：梁冰郭东东

参考文献

1. Lisa B, Anna K，Sean S, et al. Food allergy history and reaction to propofol administration in

a large pediatric population.Perioperative anaphylaxis. Pediatric Anesthesia. 2021;31:570–577.