Nature子刊:基因工程改造红细胞,开发抗癌疗法

2021
07/04

+
分享
评论
生物世界
A-
A+


撰文 | xiao xia
编辑 | 王聪
排版 | 水成文

T细胞 通过T细胞受体 (TCR) 特异性识别肿瘤抗原,在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。近年来,调节或模拟T细胞反应的方法 (例如免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法) 已成为抗癌治疗的重要方法。然而,致命的副作用、耐药性的产生以及自体CAR-T细胞昂贵的生产过程,促使人们继续研究刺激T细胞介导的抗肿瘤反应的替代方法。

红细胞 (RBC) 因为固有生物相容性而用作输血用途。此外,红细胞与多种免疫特权机制有关,保护它们免受不利的宿主反应。从制造生产的角度来看,造血祖细胞的细胞培养和分化特性允许红细胞大量扩增。此外,通过基因修饰还可以产生表达生物治疗蛋白的工程化人红细胞,用于红细胞疗法。

众所周知,红系前体细胞在形成成熟 红细胞的过程中,会丢失细胞核,因此, 对红系前体细胞进行的基因修饰后,修饰后的蛋白仍然表达 ,但遗传物质却不存在了, 也就不存在 排斥问题 不用担心 修饰过的基因对 人体潜在的负面影响。而且,该方法可进行大规模培养扩增,相比CAR-T疗法,成本将大大降低。

近日,美国 Rubius Therapeutics 公司的研究团队在 Nature Communications 期刊发表了题为: Engineered red blood cells as an off-the-shelf allogeneic anti-tumor therapeutic 的研究论文。

该研究将红细胞改造成人工抗原呈递细胞,增强T细胞的抗HPV阳性肿瘤效力,有望实现通过自体红细胞进行抗HPV阳性肿瘤治疗。


首先,研究团队将人CD34+造血祖细胞用慢病毒感染,然后扩增和分化为去核的工程化红细胞,以产生RCT-aAPC。这种红细胞由与MHC I类结合的肿瘤特异性肽、共刺激配体 (4-1BBL) 和白介素12 (IL-12) 组成,这些信号都是激活T细胞所必须的。他们发现RCT-aAPC在体外可促进抗原特异性T细胞扩增,记忆形成和对肿瘤细胞的细胞毒性。表明RCT-aAPC可促进T细胞分化为功能性CD8+ T细胞。


使用小鼠模型无法评估RCT-aAPC,因为人的红细胞会在小鼠体内被快速清除。研究团队通过使用链接化学法产生了mRBC-aAPC,发现mRBC-aAPC参与与抗原特异性T细胞的同源相互作用,并表明脾脏可能是体内这种作用的主要部位之一。


体内实验发现注射了mRBC-aAPC的小鼠,与mRBC-CTL相比,肿瘤组织生长减缓,并且可以形成长期记忆以防止肿瘤再发。表明在aAPC上存在的抗原导致了更强大的抗肿瘤作用。重要的是,肿瘤控制与长期记忆的发展和表位的扩散有关,从而对不表达原始靶抗原但在其他方面相同的肿瘤产生疗效。


为了治疗HPV16阳性癌症患者,研究团队基于工程化红细胞开发了RTX-321,这种红细胞表达人白细胞抗原HLA-A和人HPV肽、4-1BBL和IL-12。他们发现RTX-321能诱导HPV抗原特异性原代人T细胞的活化,并且这三种信号都足以促进效应器功能和效应器记忆细胞的分化。


总的来说,该研究开发了一个以基因工程红细胞为基础的aAPC治疗癌症的平台。红细胞已经应用于输血医学几十年。基因工程红细胞可以对患者输注,并被大量生产,而无需使用像TCR-T疗法和CAR-T疗法一样需要复杂且昂贵的生产设备。RCT-aAPC平台展示了广泛的抗癌特性,可作为一种有潜力的癌症免疫治疗方法。

关于 Rubius Therapeutics 


Rubius作为全球首家将造血干细胞改造成特殊的"治疗性"红细胞,也是唯一一家进入临床阶段的公司,有望成为细胞治疗领域新兴势力,本文接下来将对公司进行详细的介绍。

Rubius Therapeutics 成立于2014年,位于美国马萨诸塞州,由著名的 Flagship 风投实验室孵化。是全世界首家通过基因工程改造造血干细胞进行细胞治疗的公司,也是目前唯一一家进入临床试验的红细胞疗法公司。

2018年,Rubius Therapeutics 以18亿美元的市值在纳斯达克上市,目前市值为23亿美元。

目前, Rubius Therapeutics   有四条研发管线正在进行临床试验,分别用于治疗实体瘤急性髓细胞白血病HPV-16阳性癌症

论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22898-3
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
肿瘤抗原,呈递细胞,HPV阳性,红细胞

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!