Cell子刊：冯国平团队揭示自闭症和精神分裂背后共享的致病机制

2021-07-06 生物世界

是不是可以针对这个机制研发出药物适用各种疾病呢？

中国有个成语，叫“对症下药“，意思是医生针对患者病症用药。这里的病症并非是不同类型的疾病，而是发病原因。神经精神疾病的种类千差万别，致病机制也错综复杂。如果不同疾病的背后有同样的机制，那么，是不是可以针对这个机制研发出药物适用各种疾病呢？

2021年6月30日，麻省理工学院 冯国平 教授团队在 Neuron 期刊发表题为： Anterior Thalamic Dysfunction Underlies Cognitive Deficits in a Subset of Neuropsychiatric Disease Models 的研究论文，首次详尽地研究了 丘脑前核 在认知中的作用，并且揭示了该核团同时参与了 自闭症 和 精神分裂症 的致病。

Dheeraj Roy 博士和张颖博士是该研究论文的共同第一作者。

丘脑一般被认为是感觉信息的中转站，越来越多的研究表明，特定的丘脑核团在学习记忆的形成过程中也扮演了一定的角色。位于丘脑前端的丘脑前核，因为缺乏特异有效的操控方法，在以往的研究中长期被忽略，其行为学功能，特别是是否参与学习记忆以及神经精神疾病的致病，并不明确。

通过新颖的环路操控技术以及转基因小鼠的方法，研究人员特异性操纵丘脑前核的相邻亚区—丘脑前核背侧区 （AD）或丘脑前核腹侧区 （AV）发现，抑制AD降低了小鼠的空间学习能力，抑制AV影响了小鼠对特定空间的辨别。举个简单的例子，你曾经去野外不小心掉进了猎人的陷阱里，导致的结果是以后经过那个区域你就会绕道而行。AD的功能异常会让你根本不会记得当时的环境，在同样的区域照样大摇大摆。而AV的功能受损会让你觉得整个森林都是案发现场，因而战战兢兢，如履薄冰（当然这个例子的前提是你第一次从猎人手里逃脱了）。

Dheeraj Roy 博士说：“这些实验表明，两个相邻的丘脑前核可以调节记忆形成的不同过程，更有意思的是，这两个相邻的丘脑前核通过投射到同一个皮层脑区发挥各自的功能，这一点出乎我们的意料“。

那么丘脑前核是否参与了神经精神疾病的致病呢？

冯国平 团队长期致力于自闭症等神经疾病的研究，之前的研究发现自闭症易感基因Ptchd1 在丘脑网状核（TRN）选择性表达。特异性敲除TRN中的Ptchd1，小鼠表现出注意力缺陷和多动症的行为。然而，不同于Ptchd1突变患者，这种小鼠的学习能力正常，提示Ptchd1可能通过其它脑区影响学习认知。

在最新的研究中，研究人员发现，Ptchd1在AD特异性高表达。有趣的是，通过对自闭症易感基因的筛查，约四分之一在AD高表达。认知障碍也是精神分裂症的主要症状，大量精神分裂症易感基因也在AD特异性表达。

接下来他们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术抑制小鼠丘脑AD中的Ptchd1基因表达，观察到动物出现了记忆障碍。不仅是 Ptchd1，研究人员对另一个与自闭症有关的基因，以及三个与精神分裂症有关的基因进行了相同的实验，在所有小鼠中看到了相似的结果：减少这些基因的表达后，都会造成记忆障碍。

研究人员进一步发现，这些致病基因的敲除都会造成AD神经元的过度兴奋。神经元之间突触连接的增强被认为是学习记忆的基础。“当动物在学习时，神经元的兴奋性增加，使得神经元之间的连接增强。但是如果在基线的状态时神经元已经过度兴奋，那么在学习过程中就无法进一步增强，从而影响突触可塑性，影响学习记忆过程”张颖博士解释。

有意思的是，研究人员发现不同的致病基因通过调节不同的离子通道造成神经元过度兴奋，导致神经环路的异常以及小鼠行为的改变。基于以上机制，研究人员通过化学遗传学的方法，人为地降低AD神经元的兴奋性，使得不同致病基因敲除小鼠的认知能力恢复正常。尽管化学遗传的方法目前尚未被批用在人类身上，研究人员认为，这项研究为其它靶向治疗方法提供了运用的方向。

“有很多遗传因素和环境因素可能导致特定的疾病，但归根到底，这些因素必须引起某类神经元变化，影响相关神经环路，才会出现特定的行为。”冯国平教授说，“从治疗的角度看，在这种情况下，我们或许不会去追踪单一的分子，因为它们可能是因人而异的，只和小一部分患者有关；然而，在往上一层的细胞层面或环路层面，患者有更多的共通特性。”

冯国平教授说，这项研究揭示了调节认知障碍的新的环路机制，同时提示在以后的新的治疗方法的研发中，可以将患者通过生物学发病机制，而非不同的疾病进行分组治疗。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.06.005