【EASL2021速递】乙肝新药VIR-3434研究进展汇总

编者按：欧洲肝病学会（EASL）作为国际肝病领域最权威的三大组织之一，每年组织开展的肝病年会和学术会议是众多肝病专家进行学科内交流和学术研究共享的平台。由于全球疫情的影响，今年的EASL2021年会定为6月23-26日线上举办，将会有大量的肝病相关新进展亮相，我们将持续为大家分享。VIR-3434是Vir Biotechnology开发的用于治疗慢乙肝的全人源单克隆抗体，目前在I期临床阶段。VIR-3434有三种不同的作用模式: 1) 通过在体外中和所有10个HBV基因型来抑制病毒进入; 2) 在体内减少循环中含有HBsAg的颗粒; 3) 通过Fc工程成为潜在的治疗性疫苗。

早前VIR-3434的单剂量的疗效显著引起了大家的广泛关注，本次会议披露了VIR-3434的I期临床研究进展结果，VIR-3434高剂量单次给药在健康受试者中耐受性良好。6 mg和18 mg单次小剂量的VIR-3434治疗慢乙肝患者可导致HBsAg的迅速下降，但在超过2周的维持后有回升趋势，还需要关注后期进一步的研究进展。

VIR-3434-1002 临床I期设计

这是一项正在进行的随机、双盲、安慰剂对照的临床I期单剂量研究 ，旨在评估VIR-3434在健康受试者（A 部分）和正在接受核苷类药物（NRTI）治疗的慢性HBV感染者中（B-C 部分）的安全性和疗效。

01. Part A

※ 在A部分中，健康受试者3:1随机分配至接受单剂量的VIR-3434或安慰剂注射。皮下注射90、300和900 mg，静脉注射900和3000 mg。评估给药后24周受试者的安全性、耐受性、PK性和免疫原性。

研究结果

纳入41名受试者（n = 8/队列，1名受试者因非安全性相关原因被替换），并接受VIR-3434或安慰剂治疗。这里报告了90–900 mg SC队列（n = 18）的初步PK数据和所有队列（n = 41）的盲法安全性数据。皮下注射后，VIR-3434被吸收，中位Tmax为7天，半衰期约为28天。根据现有数据，暴露量（Cmax和AUC）在90-900 mg范围内以剂量成比例的方式增加。每个队列中的受试者间变异性通常较低（CV∼35%)。VIR-3434在90-3000 mg剂量范围内耐受性良好。共有24/41（59%）受试者发生不良事件（AE），主要为1级。未报告严重不良事件（SAEs），也未观察到对实验室参数或心电图的临床显著影响。

研究结论

在健康受试者中，单剂量高达3000 mg的 VIR-3434具有良好的耐受性。VIR-3434 在健康受试者中显示出有利的PK特性，支持皮下给药和治疗慢性HBV感染的持续开发。将会公布这项正在进行的研究的其他数据，包括静脉注射剂量的PK。

02. Part B

※ 在 B 部分中，非肝硬化、获得病毒抑制且HBsAg < 1000 IU/mL 的HBeAg阴性慢乙肝患者按3:1随机分配至接受单剂量的VIR-3434或安慰剂注射。对受试者的安全性、耐受性、药代动力学和病毒生物标志物进行评估。本研究介绍了第一个队列单剂量6 mg用药后第29天评估的初步盲法安全性和HBsAg降低结果。已计划或正在开展剂量递增至18 mg、75 mg和300 mg的单剂量研究。

研究结果

这项盲法试验共入组8例受试者，其中6例在第1天接受了6 mg的单剂量 VIR-3434治疗，2例接受了安慰剂用药。在6例有应答的受试者中，观察到HBsAg平均降低1.3 log10 IU/mL。报告了1个1级不良事件。未观察到安全性实验室参数的临床显著变化。无受试者出现免疫复合物疾病的临床或实验室证据。

Vir Biotechnology在壁报中披露了本项研究更进一步的数据，发现18 mg组的HBsAg下降幅度更大。

研究结论

由于单剂量超过3000 mg的VIR-3434在健康受试者上没有观察到出现安全性信号，患者HBsAg的大幅降低支持VIR-3434在慢性HBV感染的功能性治愈中具有发挥重要作用的潜力。

参考文献：

1. Gupta SV, Arizpe A, Fanget MC, et al. Preliminary pharmacokinetics and safety in healthy volunteers of VIR-3434, a monoclonal antibody for the treatment of chronic hepatitis B infection. EASL2021. Abstract (PO-43).

2. Agarwal K, Yuen MF, Wedemeyer H, et al. A phase 1 study evaluating the neutralizing, vaccinal monoclonal antibody VIR-3434 in participants with chronic hepatitis B virus infection. EASL2021. Abstract (OS-211).

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