【醉仁心胸】适宜麻醉监测与标准临床监测在常规全身麻醉期间的比较新进展

导语：

临床上通常将全身麻醉分为镇静、镇痛和肌肉松弛三部分。术中镇静深度和肌松状态的监测已普遍应用于临床工作中。然而对于术中伤害性刺激及镇痛水平的监测还停留在临床征象（如：HR、BP、流泪、体动等）。尽管近年来监测伤害性刺激－镇痛平衡的设备层出不穷，但都有各自的局限性，因此目前还缺乏相对准确且客观的综合监测来同时判断术中伤害性刺激和镇静水平。既往研究表明，同时监测镇静和镇痛水平可以减少麻醉深度不足或过度的发生。然而，支持同时监测镇静和镇痛水平的相关证据仍然有限。来自Matthias Gruenewald等人在2020年发表在European Journal ofAnaesthesiology上的一项多中心、单盲、随机对照研究在接受择期外科手术需气管插管的成人患者中比较了适宜麻醉监测即AoA监测组和标准化监测对全麻期间不良麻醉事件的发生率。结果发现与标准化监测相比，以熵和SPI为导向的全凭静脉麻醉并不能减少不良麻醉事件的发生。然而，AoA监测可减少异丙酚的使用，缩短麻醉苏醒时间和PACU停留时间。

背景

全身麻醉由三个不同部分组成：镇静、无体动和镇痛。传统的标准麻醉深度监测主要参考机体自主神经系统的反应，如患者全麻期间血压（BP）、心率（HR）改变和是否术中出现体动。然而，如何提供适宜的麻醉深度、预防不良麻醉事件依旧具有挑战性。过去的几十年里所新开发的各种麻醉监测指标，能更好地评估、监测和指导全身麻醉期间镇静、体动和镇痛水平。适宜麻醉（AoA）一词反映了个体化为导向的麻醉策略，其基于镇静深度、最佳镇痛平衡和运动阻滞程度的不同变量，以减少非必要的术中知晓、体动和血流动力学反应。 

明确镇静药物导致无意识状态的阈值十分必要，以确保患者不会发生术中知晓。然而，在临床上确定镇静药物的最低剂量非常困难，因为大多数麻醉药物在产生和维持无意识方面个体差异性大。因此，个体化评价麻醉药物的药效学和药代动力学极具挑战性。然而，挥发性麻醉药物可通过呼气末气体浓度来指导用量。此外，基于处理后的脑电图（EEG）的监测可提供镇静药物效应的重要信息，尤其是当使用静脉麻醉药物（如异丙酚）时。熵指数监测也是基于脑电图参数，主要反映镇静深度。 

关于镇痛药物，可通过测量伤害性刺激激活的交感神经反应来滴定药物剂量。手术体积描记指数（SPI）是基于对光体积描记波形的分析衍生的一类变量。SPI将光体积描记的波幅和脉率标准化为0到100之间的指数。当伤害性刺激较高且阿片类药物不足时，SPI值较高；相反，当阿片类药物剂量较高或伤害性刺激较低时，SPI值较低。一些研究表明，SPI对各种临床场景中的伤害性刺激和阿片类镇痛药物都有反应。此外，先前研究和其他近期发表的研究中有越来越多的证据表明，SPI可用于指导麻醉期间阿片类药物的使用，从而提供有益的效果。然而，这些研究样本量相对较小，多为单中心研究，且其中一些研究结果相互矛盾。 

因此，本研究拟验证同时监测镇静深度和痛觉/镇痛平衡为导向的麻醉优于标准化临床实践；主要研究终点为不良麻醉事件的发生，次要研究终点为麻醉药物的消耗和麻醉苏醒时间。 

方法

本研究在四家欧洲大学医院（基尔（德国）、坦佩雷（芬兰）、阿姆斯特丹（荷兰）和塞格德（匈牙利））开展国际、多中心、单盲随机对照试验，在www.clinicaltrials.gov（NCT01928875）注册。每个研究团队在患者入组前均获得了机构审查委员会和/或伦理委员会的书面批准。GE医疗（芬兰赫尔辛基）提供了研究设备，并参与研究设计、跟踪研究进度以及对数据进行收集和分析。除GE医疗外，本研究还成立了一个专门的论文写作小组，负责文章的数据分析和文章撰写。 

研究纳入标准：18至80岁成年患者，男女不限，需签署书面知情同意书，择期手术需全麻气管插管，预计手术时间至少2小时。排除标准：房颤、室性早搏大于5次/分钟、心脏起搏器植入患者；研究期间需有创血压监测；基线血流动力学不符合标准的患者（表1）；计划硬膜外麻醉/镇痛；俯卧位手术；预计失血风险高的手术（>500ml）；需要持续输注神经肌肉阻滞药的手术；BMI超过35kg·m^-2（与TCI麻醉不相容）；术前长期服用阿片类药物镇痛的患者。每家医院计划招募100至150名患者。其中一个中心（匈牙利），由于瑞芬太尼许可证到期，研究被终止，因此本研究共招募了494名患者。所有患者均接受了筛选面谈，以明确是否符合纳入和排除标准，并在纳入研究前签署知情同意书。

 

在到达手术室或麻醉诱导室后，开放外周静脉和连接标准麻醉监测（五导联心电图、无创血压（NIBP）和SpO2），获得基线值并检查排除标准。在麻醉开始之前，打开密封信封进行随机分组，患者设盲对分组结果不知情。信封预先随机分组，盲封成五套，供五个指定的研究中心使用。每组信封中两组的患者数量相等。 

在AoA组中，患者通过前额电极进行熵指数监测，监测NIBP手臂对侧的SPI，必要时通过尺神经刺激监测神经肌肉传导（NMT模块；与NIBP臂同侧）。在对照组中，从监护仪屏幕上移除熵指数和SPI值。所有记录的变量每3分钟间隔采集一次，并在特点时间点同时采集（意识丧失、气管插管、手术开始、最大手术刺激、手术结束和麻醉苏醒）。

所有患者麻醉诱导均使用异丙酚[Marsh药代动力学模型、靶浓度（C_eprop）为4ug·]ml^-1和瑞芬太尼[Minto药代动力学模型、Ceremi为4ng· ml^-1]进行TCI目标靶控输注。意识丧失定义为患者在麻醉诱导开始至无法进行指令反应的时间。神经肌肉阻滞剂的使用和气管插管的时机按照各研究中心的当地临床实践标准。 

在AoA组，除外临床特殊需求，调整异丙酚的输注速度以保持状态熵在40到60之间。若患者无临床适应症（如体动或低血压），瑞芬太尼的输注速度在手术开始后才进行调整。手术开始后，C_eprop以0.5ug· ml^-1幅度进行调整，以维持状态熵在40到60之间；Ceremi以1.0ng ml^-1幅度进行调整，以维持SPI值在20到50的预定范围内。C_eprop的绝对下限和上限分别为2至10ug ml^-1，Ceremi则为2至15ngml^-1。如果未采取进一步行动调整异丙酚和瑞芬太尼输注，SPI或熵指数偏离预设值超过10min视为偏离方案。临床医生可根据临床具体情况对输注速度进行其他调整。 

在对照组，根据临床实践标准在安全范围内调整麻醉药物剂量，因此没有标准化的指导方案。在麻醉维持期间，评估所有患者是否存在麻醉过浅迹象、躯体觉醒、躯体反应、低血压和心动过缓（表1）。 

在预期手术结束前15分钟，所有患者降低异丙酚的输注目标浓度，以促进麻醉苏醒。在AoA组中，状态熵值被控制在60至65间。在此期间，瑞芬太尼的输注速度在两组中均保持不变。如果需要，两组神经肌肉阻滞药的残余作用均被拮抗。异丙酚和瑞芬太尼在手术结束（由外科医生定义）时停止输注，并根据研究中心的标准程序进行术后镇痛。麻醉苏醒时间为麻醉药物停止输注至指令下睁眼的时间区间。 

负责患者麻醉后苏醒的临床医生对分组情况不知情。在麻醉恢复室（PACU）中，记录评估离室的改良Aldrete评分、术后恶心呕吐（PONV）和视觉模拟量表（VAS）的疼痛评分。根据研究中心的标准流程进行术后镇痛和PONV的药物治疗。患者在PACU停留至少1小时。当患者连接PACU监护仪时，及30min和60min后，分别记录改良Aldrete评分。如果患者在PACU中观察时间超过1小时，每30min记录一次改良Aldrete评分直至离室。 

术后第一天，盲法研究者使用改良Brice问卷询问所有患者是否有麻醉期间的记忆或意识（术中知晓），并使用0至100对整个手术过程的满意度打分（0：最差，100：最满意）。 

数据分析

主要目标是研究与标准临床实践相比，在全凭静脉麻醉期间使用熵指数和SPI指导麻醉是否能减少麻醉不足事件的发生。此外，我们分析了使用熵指数和SPI是否能减少麻醉药物的消耗、缩短麻醉苏醒时间，降低术后不良反应，如疼痛控制不足、恶心或呕吐。还记录了异丙酚和瑞芬太尼的调整剂量。 

我们计划招募500名患者，足以检测到麻醉不足发生率下降24%。最初，四个不同国家的5家医院同意参加这项研究，分别计划招募100名受试者（相当于50名AoA组和50名对照组）。然而，其中一家医院因伦理批准的延期而退出，该研究在剩下的四家医院进行。最初被分配到第五个研究中心的100名受试者由招募速度最快的两家医院完成。研究未计划及执行中期分析。 

为了描述和说明整个过程中麻醉指导变量的趋势，绘制了麻醉期间不同时间点的熵指数与SPI变化图，并计算了目标范围内的百分比。 

使用SAS企业版7.1软件进行数据分析。连续变量以均数±SD、中位数[IQR]或数量（%）描述。数值间比较以标准均值的差值表示。终点指标数据以均数（95%置信区间）表示。在图中，当显示5分钟间隔时，使用3分钟测量时的最接近值。身高、体重、BMI所采取的统计方法是Wilcoxon秩和检验；BP、HR、手术时间、麻醉时间、苏醒时间、异丙酚和瑞芬太尼用量采取t检验；不良事件采取Wilcoxon符号秩和检验；手术类型采取卡方检验；VAS评分采取Kruskal–Wallis检验；其余数据分析采取Fisher's精确检验。采用Kaplan–Meier逻辑生存分析对麻醉和术后恢复进行了分析，根据对数秩卡方检验计算P值。在Bonferroni校正（PB）后，P小于0.05为有统计学差异。 

结果

该研究于2013年12月至2016年11月期间进行。分析共纳入494名患者。患者被随机分为两组，即AoA组（n=246）或对照组（n=248）。流程图见图1。

 

所有患者的平均年龄为48.1岁（范围19至78岁）。手术类型52%为妇科手术（52%）、30%为耳鼻喉科手术和18%为其他手术。两组之间的患者特征或手术类型并无差异。患者特征统计数据的详见表2。

 

 两组中不良事件的发生数量相似，详细数据见表3。

 

AoA组异丙酚的总体消耗量少于对照组：6.9（95%置信区间6.6-7.2）vs. 7.5（95%置信区间7.4-8.0）mg· kg-1·h-1（P=0.008，PB<0.01）。两组患者瑞芬太尼的消耗无差异：0.2（95%置信区间0.20-0.22）与0.2（95%置信区间0.19-0.22）（P=0.617，PB<0.01）（图3）。

 

 

图3  异丙酚（a、Ceprop）和瑞芬太尼（b、Ceremi）的估计效应部位浓度的时间变化

＋：手术开始几分钟；AoA：适宜麻醉；Base：基线；End：手术结束；Intu：插管；LOC：意识消失；Max：最大手术刺激；S:手术开始。 

与对照组相比，AoA组的平均睁眼时间显著缩短：8.0 min（7.4-8.4） vs. 9.6 min（9.0-10.2）（P=0.005，PB<0.01；图2）。

 

图2麻醉苏醒时间，即麻醉药物停止输注至睁眼时间，绘制成Kaplan-Meier曲线

AoA组与对照组相比，Log-rank P值=0.016；AoA：适宜麻醉 

术后治疗的特征见表4。对照组到达PACU时血流动力学稍不稳定，但无统计学意义（P=0.025，PB<0.01）。此外，在PACU停留2小时期间，观察到AoA组完全恢复更快（累积对数秩P值=0.043，补充图1，http://links.lww.com/EJA/A374)。此外，两组之间其他数据并无显著差异。在术后24小时的调查中，对照组有1名患者反映手术期间术中知晓，而AoA组有1名患者反映了手术期间疼痛。

 

AoA组异丙酚和瑞芬太尼剂量调整次数均高于对照组，其中异丙酚调整次数（4.3（95%置信区间3.9~4.7）vs. 3.3（95%置信区间3.0~3.6））（P<0.001）；瑞芬太尼调整次数（7.0（95%置信区间6.2-7.8）和4.1（95%置信区间3.7~4.4））（P<0.001）。 

手术期间监测变量均在规定范围内，状态熵为45%±33%，SPI为75%±20%。这两个值都在34%±29%这一目标时间范围内。如AoA组中的状态熵和SPI目标的“平衡视图”图所示，手术中状态熵和SPI值都较低。在图中，在意识消失时可以看到一个宽的随机云分布，而在切皮时，测量结果更多局限于左下象限 (补充图S2，http://links.lww.com/EJA/A375)。 

由于研究方案中异丙酚的最低输注阈值为2ug ml^-1，限制了20例患者进一步降低输注速度。同样地，调整瑞芬太尼时也出现4次调至低阈值。有6名受试者因其主麻医生根据临床决策调整了方案而产生偏差。 

讨论 

该项国际多中心、单盲、随机对照试验发现：与标准化监测相比，在熵指数和SPI指导下的麻醉管理并不能减少术中不良麻醉事件的发生。然而AoA指导可有效减少异丙酚的消耗，缩短麻醉苏醒时间和PACU停留时间。我们发现AoA组患者调整剂量的次数更多。而瑞芬太尼的消耗量和PACU中各项观察结果无组间差异。据我们所知，该研究是至今为止基于麻醉深度监测和镇痛监测的麻醉管理的最大型的临床试验。 

我们的研究结果出乎意料，因为一项单中心的研究先前报告了AoA麻醉可减少耳鼻喉科患者不良事件的发生，高血压、低血压、心动过缓和体动都显著减少。在创伤患者中也曾出现了类似的发现，在麻醉深度监测下，患者芬太尼消耗减少，血流动力学更稳定，但该研究未报道体动的影响。Bergmann等人的一项研究发现，SPI监测对手术期间的不良事件无影响，但SPI可减少瑞芬太尼和异丙酚的消耗，缩短睁眼时间。在所有这些研究中，熵指数或BIS水平都一直保持在预定的目标范围内。这与我们的结果形成了对比，我们研究只有45%的值在预定范围内。该研究结反果映了多中心临床研究的现实挑战，尽管研究事先设定了研究方案，但临床医生为实现最优麻醉方案使其很难完全遵守研究方案。例如，调整异丙酚的输注速度以维持熵指数在40以下，有助于维持更平稳的麻醉，减少不良事件的发生。因此，尽管SPI可以反映随手术刺激不断变化的伤害刺激/镇痛平衡，但深度麻醉状态可能会掩盖SPI的潜在好处。 

患者的体动被认为是麻醉过浅最明显的表现。最近的一项荟萃分析报告了镇痛水平监测可减少术中体动。在本研究中，我们未能发现AoA组与对照组体动的差异，即轻微的躯体觉醒（咀嚼，呼吸机对抗)或更明显的体动反应。而Martinez等人发现超过50%的患者在轻度镇静下行结肠镜检查时存在体动，并证实使用心血管反射指数监测可有效减少体动。Bergmann等人发现在SPI监测下骨科手术患者未出现体动。在本试验中，体动发生的次数较少，每名患者平均体动0.1~0.5次。在任何研究中心都未检测到体动的组间差异。该研究中发生体动较少可能是由于麻醉镇静水平较深（熵指数较低），也可能是由于神经肌肉阻滞药物的使用（根据研究中心当地的标准）。研究结果也与之前在七氟烷/舒芬太尼麻醉的研究结果一致。 

对于造成两组之间体动和其他不良事件无差异的另一个可能解释在于研究方案。我们决定在AoA组中使用一个固定的SPI目标范围，而非SPI值的变化（Δ）。有两项研究证实ΔSPI比SPI绝对值能更好地预测体动。SPI是一种平衡指数，伤害性刺激、麻醉药物的药效学、容量状态都对其数值有影响。伤害性刺激可使SPI值升高，伤害性刺激停止时SPI值降低。换而言之，即使在目标范围内，SPI值的变化，也应该与手术刺激和混杂因素密切相关。 

关于AoA组中镇静剂量的指导，我们在相对较长的时间内未能达到熵的目标。尽管我们发现在AoA组中异丙酚的消耗减少，但熵指数保持较低状态的时间较长，主要由两大因素引起。该研究方案实施时对麻醉过深的反应太慢，因此导致麻醉过量（如异丙酚）。首先，当监测值在预设范围之外持续超过10min时，应记录方案偏差。在许多情况下，麻醉团队由于熵指数值过低而减少异丙酚的输注，但该操作反应太慢，无法使熵指数迅速上升。因此，尽管与对照组相比，AoA组患者剂量调整次数更多，但仍需要一个更持久的方案来达到目标范围。其次，异丙酚血浆浓度的安全性下限阻止了许多患者剂量的进一步减少。相对于熵指数经常出现过低，SPI被更准确地维持在目标范围内。先前研究已证实，无论熵的水平如何，SPI都是可靠的。因为研究方案包括了麻醉药物剂量的安全性限制，研究人员在药物已达到安全下限时可能不愿进一步减轻药物剂量。因此，深度麻醉减少了体动和其他不良事件的发生，可能影响了我们的研究结果。两组患者采取更严格的方案，可使组间比较更有可比性，特别是避免对照组麻醉过深。另一方面，研究并未记录对照组患者的状态熵和SPI值，这可能会影响麻醉决策。 

与之前的研究一样，我们的数据表明，麻醉深度监测可缩短患者苏醒时间。在手术结束时，更严格地调整麻醉剂量使患者麻醉较浅有助于快速苏醒。在我们的研究中，AoA组患者睁眼更快，恢复更快，离室更快。需快速周转患者的麻醉环境中的临床医生对此极感兴趣。 

在最近的一项荟萃分析中，麻醉深度监测对于术中知晓并无好处。我们的研究也无法支持麻醉深度监测可减少术中知晓的发生。 

本研究存在一定局限性。首先，患者在预设状态熵范围内的持续时间相对较少（见上文）。其次，两组患者不良事件的发生率（特别是体动）都非常低。该研究纳入了接受择期手术的相对年轻和健康的患者，但麻醉深度监测在合并症较多的患者中可能影响较大。第三，通过使用麻醉诱导前基础值来定义适宜心率和血压的范围可能会有问题。术前患者经常有焦虑和躁动，从而改变了麻醉前的基线，使设定的目标水平相对较高。最后，研究未对屈氏体位或腹腔镜使用气腹手术的患者进行记录。静脉回流的增加可能对SPI值有影响。最后，在诱导和手术开始之间不改变瑞芬太尼的输注速度，这可能会增加瑞芬太尼的总消耗量。 

综上所述，就术中不良事件的发生而言，目前的研究无法证实之前的麻醉深度和痛觉监测在全静脉麻醉期间的效果。AoA组的异丙酚消耗量较少，苏醒时间更快。我们的发现可能受到了研究设计的影响，包括纳入的手术和患者为低到中等风险，及麻醉不良事件发生率较低。因此，研究结果可能并不适用于虚弱患者和高风险特征人群。如需找到AoA监测的最佳用途和最佳适应人群，还需要进行进一步的研究。