上海药物所于海军团队开发酸激活递药系统，诱导肿瘤细胞铁死亡，增强抗肿瘤免疫应答

2021

06/30

生物世界

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免疫治疗可激活系统性抗肿瘤免疫效应、抑制肿瘤生长、转移和复发，已在临床肿瘤治疗方面表现出巨大潜力。然而，只有一部分癌症患者能从当前的免疫治疗策略中获益，主要是因为肿瘤细胞通常表现出较低的免疫原性，且免疫治疗过程中会引起免疫“负调控”，如免疫检查点（PD-1/PD-L1）上调和去分化程度增强等。这些问题是当前肿瘤免疫治疗面临的巨大挑战。

铁死亡 是近年来发现的一种铁依赖的脂质过氧化引起的新型细胞死亡方式。谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase 4，GPX4）与胱氨酸（Cystine, Cys） -谷氨酸（Glutamate, Glu）逆向转运体System Xc-是修复过氧化脂质的主要功能蛋白。GPX4和System Xc-失活会导致胞内Glu与胞外Cys的逆向转运阻断，抑制胞内谷胱甘肽合成，进而引起过氧化脂质累积并诱导细胞死亡。

同时，铁死亡相关过氧化脂质可作为一种“发现我”的信号，促进树突状细胞对肿瘤抗原的识别、吞噬和处理，并将肿瘤相关抗原呈递给CD8+ T淋巴细胞，进而激活细胞毒性T淋巴细胞，增强肿瘤免疫治疗。

基于上述研究背景，中国科学院上海药物研究所 于海军 团队提出 利用酸敏感递药系统协同诱导肿瘤细胞铁死亡与免疫原性死亡，从而改善抗肿瘤免疫应答的策略 。

相关研究成果于2021年6月25日发表于 Advanced Materials 期刊。

研究人员首先设计合成了偶联光敏剂焦脱镁叶绿酸（PPa）和苯硼酸的两亲性酸敏感高分子嵌段共聚物，通过疏水相互作用和π-π共轭作用包载难溶性的小分子铁死亡诱导剂RSL-3。

研究数据表明，包载RSL-3的纳米粒子可通过EPR效应在肿瘤组织选择性富集，通过施加外部光照可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，启动抗肿瘤免疫应答，诱导细胞毒性T淋巴细胞分泌IFN-γ。

更为重要的是，IFN-γ与RSL-3可分别阻断胱氨酸谷氨酸转运受体-谷胱甘肽过氧化物酶（SystemXc--GPX4）介导的过氧化脂质修复通路，增加肿瘤细胞内过氧化脂质累积。由于协同诱导铁死亡，肿瘤组织中去分化肿瘤细胞在治疗后浸润减少了4倍，进一步联合免疫检查点治疗后，细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤组织中浸润增加了4倍，有效抑制了肿瘤的生长和转移，提高了荷瘤小鼠的生存率。