宏哥:粗读近期新冠病毒的研究,及将来可能会产生的影响

2021
07/01

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医殇宏哥
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作者:宏哥   来源于医殇微信公众号,绿框中引用来源子陵在听歌


接种策略


从实验数据上来看,我们国家的灭活疫苗安全性在青少年组中是良好的,并且抗体水平可能会比正常成年人组还要好,所以接下来接种政策上会加入青少年组进行接种。


目前WHO不推荐给孩子注射疫苗的理由,WHO的科学界是这样说的:当疫苗供应有限时,我们必须排个优先顺序。和年纪大的成人比,孩子染上新冠后得重病的可能性小很多,所以我们推荐医护人员和前线人员先接种疫苗,他们感染新冠的风险大。


但是我觉得吧,目前有些研究证实在老年人群体中,疫苗的效力其实是有所下降的,特别是在高年龄组的群体中,我们国家目前的状况是老年人家里帮着看孩子的情况比较多,老年人人口占比比较多,疫苗也不缺,所以可以考虑给孩子也接种疫苗,阻断学校到家庭的传播链。

 

中国研究团队28日在英国《柳叶刀·传染病》杂志在线发表报告说,他们对北京科兴中维生物技术有限公司研发的新冠灭活疫苗“克尔来福”开展的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示,儿童和青少年接种这款疫苗是安全的,且接种两剂后能诱导出较强的中和抗体反应。


据报告介绍,北京科兴中维生物技术有限公司等机构的研究人员针对低龄人群,对“克尔来福”疫苗开展了随机双盲对照Ⅰ/Ⅱ期临床试验。试验在中国开展,涉及500多名3至17岁的健康儿童和青少年。


结果显示,接种了两剂疫苗的儿童和青少年志愿者中,中和抗体血清转化率超过96%。同时,研究人员在试验中观察到的绝大部分不良反应都只是轻度或中度,最常见的症状是注射部位疼痛。


团队认为,这一结果让人鼓舞,有助于下一步在更多地区、更广泛的人群中开展相关试验,从而为儿童和青少年的免疫接种策略提供宝贵的数据参考。


不过,研究人员也指出这个阶段的临床试验涉及人群规模比较小,还需要更深入和更多层面的分析和验证。


 

变种


在世卫关注的新冠变种列表中,印度变异株超过南非株成为兼具高传染性抗疫苗性的毒株,结合近期印度变异株在全球加剧流行的趋势,建议针对印度变异毒株进行增强型疫苗的研制。


大家不必过去期待国外的mRNA疫苗来拯救世界了,他们的产量无法应对世界级流行,而且以美欧目前对中国的围堵态势,你一旦把宝压在国外疫苗身上,很可能重蹈国内电子产业被围堵的态势,就算BNT上海复星也是中国区代理,并且有1亿剂的优先权,但是我们国家的全部人接种的需求量可是28亿甚至考虑将来变种的问题,可能会更多,所以当你要求一个大额数目的时候,很可能该有条件拉,面孔拉都会出来的,所以还是mRNA还是指望自己国家的疫苗能研制出来吧。


目前国内应用较多的灭活疫苗安全性可以说没问题,如果真如新闻里说的那样很快可以投料端转变异株即可大量生产的话,我觉得灭活疫苗也不错,唯一就是针对变异毒株的疫苗是否要重新做临床试验呢?这个时间可不一定有啊。

 

剑桥大学Gupta组6月25日在Research Square上传了一篇重磅文章,指出Delta突变株不仅具有更高的传染性而且具有更显著的疫苗抵抗特性,这一发现印证了很多人一直担心的,Delta兼具传播迅速的Alpha(B.1.1.7)和抵抗疫苗的Beta(B.1.351)的特点。


研究分析了印度发生了疫苗突破性感染的100名医务工作者的病毒序列,发现突破感染的毒株主要是Delta,突破感染后病毒载量更高(Ct 16.5 vs. 19);而且其传播速度显著快于Alpha和B.1.617.1(p=0.02)。在体外试验中,与野生型相比,疫苗诱导的中和血清对于Delta的中和活性降低了8倍。


但是,BNT162b2的接种者的血清对Delta的中和活性依然较高,且显著高于AZD1222接种者(GMT 3372 vs. 654,p<0.001)。这项研究指出Delta兼具传播迅速和疫苗抵抗的特征,但BNT162b2依然对其高度有效。


Cell于6月17日发表了牛津大学重要文章,报道了康复者和疫苗接种者血清对Delta(B.1.617.2)突变株的中和作用。


研究发现既往感染者血清对标准株中和活性FRNT50为475,对Delta为178。感染过B.1.1.7患者的血清对B.1.1.7(Alpha)为926,对Delta为638。感染过B.1.351(Beta)的对B.1.351为623,对Delta为54。这说明两个对抗体和疫苗接种具有逃逸的毒株缺乏交叉中和,这是因为两者RBD的氨基酸突变非常不同。而P.1(Gamma)对P.1为307,对Delta为27。P.1和B.1.351的S基因突变有诸多类似之处,因为这进一步验证了Delta突变的独特之处。但B.1.1.7可能与Delta具有相似的抗原特性。因此值得进一步开发兼具两者保护力的疫苗。


 


接种方法


混打疫苗在国外的研究其实是有突破的,而且效果看上去似乎还可以。虽然目前的结果仅只是针对抗体数量的对比,并非最终的保护率,但是一定程度上也可以制导一些缺疫苗的国家可以怎么办了。


我们国家目前尚未推荐混打疫苗,因为目前的生产量还是可以满足国内需求的,但是我觉得也可以小的研究开始做起来,做的目的可能就不会是因为没疫苗要去做这种研究了,而是在混打的过程中摸索出一个比较高的疫苗接种保护率的打法出来。


因为加强针到底怎么打更好,这个可能是我们要将来面对的问题,例如如果大家都接种了2针灭活,加一剂mRNA疫苗效果更好呢?还是直接再加1剂针对变种的灭活更好呢?又或者直接加一剂针对变种的腺病毒载体疫苗更佳?

 

The Lancet刚刚6月26日发表了众望所归的COVID-19疫苗联合接种或“混打”(CombiVacS)的临床试验(NCT04860739)结果。


而这个最新的研究是目前最重要的混打疫苗的免疫反应研究。来自西班牙UAM大学的研究人员报道了2期的Open Label多国多中心临床试验,其中676人受试,450人接受混合疫苗接种,226人为单次接种对照。接种疫苗的混打组人群首先接受了阿斯利康疫苗AZD1222,而后接种了BNT162b2作为加强接种。对照组则仅接种了一次AZD1222。研究发现混打组接种BNT162b2 14天后的RBD抗体滴度中位数为7756.68 BAU/mL(基线为71·46 BAU/mL)。S抗原抗体滴度则为3684.87 BAU/mL(基线为98·40 BAU/mL)。相比对照组,RBD和S抗原的IgG分别升高77.69和36.41倍。混打组不良事件较少,混打疫苗十分安全。


这项研究指出混打疫苗能够极大程度增强疫苗接种效果,产生高滴度抗体,因此对于单一品种疫苗供应短缺的国家具有重大指导意义。


 


灭活疫苗


灭活疫苗科兴在世卫获批紧急应用的同时,给出了推荐意见,从推荐意见来看,安全性是没问题的,一些特殊人群的安全性也是有保障的,所以在国内接种灭活疫苗真的是一种幸福。


 

老年人数据有限,前期研究表明老年人接种后血清中和抗体阳转率和年轻人相似,但是中和抗体水平低于年轻人。智利研究表明不同年龄组接种科兴疫苗的效果一致。目前研究认为科兴疫苗对于老年人是安全的。


随着年龄增长,老年人感染后重症率和死亡率大幅提高,因此WHO推荐老年人接种。


目前科兴疫苗在孕妇可否接种这方面的研究有限。但怀孕期间感染新冠,重症率会更高,并且增加早产和新生儿需要进ICU的概率。动物发育和生殖毒理学(DART)研究没有显示对妊娠有有害影响,另外作为一种带有佐剂的灭活疫苗,这种佐剂之前也运用在许多其他对孕妇安全性良好的疫苗当中。


WHO认为孕妇接种科兴疫苗的获益超过风险。另外女性接种科兴疫苗前不需要做妊娠检测,也不需要因为接种疫苗推迟或者终止妊娠。


目前科兴疫苗在哺乳期女性是否可以接种这方面的研究有限。但之前研究显示科兴疫苗在哺乳期妇女中的效果与在其他成年人的效果相似。由于科兴疫苗并非活病毒疫苗,在生物学和临床上都不太可能对母乳喂养的儿童构成风险。WHO不推荐在接种疫苗后暂停母乳喂养。


 



 

近期批准紧急上市的深圳上市公司康泰生物的灭活疫苗在临床试验中的结果不错,临床试验中已上市其他几家灭活疫苗抗体水平一百多左右,康泰的打完两针大概600多,腺病毒疫苗打完抗体在200多。如果先打腺病毒再打灭活疫苗大概在1100多,先打灭活再打腺病毒可以到2300多。


在最近的广东疫情中,康泰德灭活疫苗是优先供应广东本地的,如果光以抗体水平来看,这款灭活疫苗的能力应该是比较优秀的,如果小伙伴们有机会去选择的话,可以去选择康泰的灭活疫苗尝试下看。可能保护力会相比其他的灭活疫苗会高点。


当然试验中抗体水平不代表在真实世界中疫苗保护力的高低,因为机体产生的抗体到底针对性有多强还是需要更多的如三期实验去证实的,但是目前来不及做,所以只能粗略的看看抗体水平这个指标了。


疫苗与变种毒株


而目前的一些包括接种mRNA的,且接种率不低的欧美国家,以色列都开始病例有上升来看,我对mRNA疫苗的真实效力也没持有太大的期望。当然实验室里看起来还好。

 

The Lancet于6月29日刚刚发表了UCL重磅文章,引起了很大关注。这篇文章公布了阿斯利康疫苗AZD1222和辉瑞/BioNTech疫苗BNT162b2诱导的针对Delta突变株(B.1.617.2)的中和抑制有效性,研究结论十分关键。研究发现接种两次AZD1222后,接种者血清对野生型中和滴度NAbT IC50=419,比BNT162b2接种两次后降低2.1倍;而对突变株D614G降低2.4倍,对Alpha(B.1.1.7)降低2.4倍,对Beta(B.1.351)降低2.5倍,对人们关注的Delta降低2.5倍。


研究将疫苗有效中和抗体滴度化定<40为无效(无抑制作用);40-256为有效(有抑制作用);>256为高效。研究发现接种两次AZD1222后,87%接种者对于Alpha有效,60%对于Beta有效,62%对于Delta有效。相比之下,BNT162b2接种两次后的受试者血清,97%对于Beta有效,而95%对于Delta有效。


 

以下的图表数据也只能作为参考,没找到原文出处,不知道是不是正经的实验,而且目前印度突变是三种了,流行的好像是其中的突变B.1.617.2,到底各疫苗对于印度突变株的效力如何,已经来不及去做三期实验,只好在真实世界中观察了。图里阿斯利康对B株只有10%有效。一般认为那是个小规模的设计不好的试验。


英国目前有8万D株感染的病人,英国卫生部的研究也比较详实。真实世界的观察数据是:

-- 完全接种阿斯利康疫苗,对A株和D株分别是66%和60%有效(D株要下降一点)。

-- 完全接种辉瑞疫苗,对A株和D株分别是93%和88%有效(D株也下降一点)。


其他有些疫苗有体外血清中和试验的结果,和真实世界的观察比较一致。


结合目前的一些态势,我建议开展针对印度变异株的疫苗研发工作。当然我估计国内在这方面应该是已经开始了。



疫苗副作用


相对而言AZ的血栓事件,mRNA的过敏、心肌炎等风险也在不停的曝光,不过我呢,个人觉得即使是有这些副作用也完全可以理解,当面对凶恶的新冠病毒的时候,我觉得因噎废食也是不可取的,当没有疫苗可用的时候,还是找到附近可用的疫苗尽快接种吧。


AZ呢,如果我遇到没疫苗的情况,我会最后去选择,因为这个血栓问题碰到会满头痛的。mRNA实验效果保护力不错,但是要承受它比较大的副作用,头疼脑热还算好的,心肌炎的话目前报道的案例不多,而且似乎没有特别严重的后果,该选还得选啊。


对于mRNA的心肌炎副作用,目前发现疫苗有关的心肌炎非常罕见:12-39岁的人中,接种完mRNA疫苗后的21天内,平均每百万剂第二针疫苗中,会有12.6例心肌炎。心肌炎大多在接种后5天内发生。病人大多很快恢复,显示中期住院时间只有一天。


台湾接种的AZ死了一些人,我觉得新闻里的这个数据似乎有些异常,可能会有些与疫苗不相关的数字也扣在了AZ的头上了,但是台湾政府把AZ夸的像朵花一样也有些让人无法理解。


没有一劳永逸的疫苗,只有高度的重视才是防疫的关键


疫苗没法在目前的大流行状态下变成一劳永逸的武器,也希望所有人哪怕是接种两针次的人们永远别放弃了对于新冠病毒的警惕心理。

 

以色列Tel Aviv大学在Nature Med报道了一项匹配队列研究,以使用病毒基因组测序来评估以色列Clalit Health Services数据库中BNT162b2疫苗接种者突破性感染的VOC突变株的分布。


虽然疫苗突破性感染的发生率极低,但在发生突破性感染的病例中,突变株可能占据主要位置。研究通过分析来自鼻咽拭子的813个病毒基因组序列,发现与对照组相比,在第二次接种后至少7天检测呈阳性的疫苗接种者被 B.1.351感染不成比例地增加。而在第一剂后2周和第二剂后6天之间检测呈阳性的突破性感染以B.1.1.7感染为主导。这一发现表明相比野生型,疫苗在特定时间窗口内,对两种VOC突变株的有效性降低。


研究结果强调了严格跟监测病毒突变株以及增加疫苗接种以防止VOC传播的重要性。


 


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
疫苗,接种,研究,抗体

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