Nature新发现：如何让亚稳态晶型稳定存在？

多晶型药物的稳定性、安全性和功效在很大程度上取决于其活性成分的晶型性质。由于大多数化药都存在多晶型现象，因此发现、理解和控制多晶型是固态药物开发的必要条件。在制药领域，虽然部分药物多晶型很容易被发现并持续结晶，但仍有其他的复杂晶型，只有在对它们进行了数十年的研究后才偶然出现或消失。

近日，来自比利时的团队发表了一篇《Switching polymorph stabilities with impurities provides a thermodynamic route to benzamide form III》，该文章意外的发现通过添加其他物质，可以使得苯甲酰胺晶型 I 很轻松的转化为亚稳态晶型 III ，这个发现或许可以为一些难以合成或制备的多晶型药物带来新的研究方向。

 以下为文章正文 

200年以前，苯甲酰胺就被证实为存在多晶型，其中晶型 II 和晶型 III 是非常难以结晶且保持常态存在的晶型，但是最近一项研究中，科学人员意外的发现通过添加其他物质（烟酰胺），可以使得苯甲酰胺晶型 I 很轻松的转化为晶型 III ，研究表明，烟酰胺中存在的固溶体会促使苯甲酰胺转换成难以结晶的晶型。这个发现或许可以为一些难以合成或制备的多晶型药物带来新的研究方向。

图：苯甲酰胺晶型 III 的显微照片

多晶型药物的稳定性、安全性和功效在很大程度上取决于其活性成分的晶型性质。由于大多数化药都存在多晶型现象，因此发现、理解和控制多晶型是固态药物开发的必要条件。在制药领域，虽然部分药物多晶型很容易被发现并持续结晶，但仍有其他的复杂晶型，只有在对它们进行了数十年的研究后才偶然出现或消失。

对新药的探索需要关注化合物的合成、结晶和表征，以及药物开发中的放大和结晶过程设计。在走向最终药物产品的过程中，通常首先观察亚稳态多晶型物的出现，然后最终转化为其他更稳定的多晶型物。这种固体形式的演变通常与化学纯度的增加有关。当化学纯度低时，化合物可能难以结晶或以不需要的形式结晶。随着合成路线的改进和化合物的结晶开发，它们的纯度会增加，这可能会导致新的晶型。

虽然结晶是可以控制的过程，但有时即使少量的杂质都会对结果产生重大影响。当杂质与正在开发的化合物具有密切的分子相似性时尤其如此。众所周知，杂质可以改变晶体习性，改变结晶的动力学或抑制成核，影响晶体生长，与晶型转换产生动力学作用从而影响晶型。比如，以晶体形式掺入杂质会影响晶体的弹性或硬度等特性。

在这类案例中，最典型的案例是阿司匹林。尽管自19世纪以来阿司匹林的结晶量已达数千吨，但它的第二种晶型仅在2005年11月才被发现，当时它在杂质（阿司匹林酐）存在下产生结晶。

在这里，我们探索了不同的分子作用途径：我们不是阻止稳定形式的成核和生长，而是探索其他杂质如何通过形成固溶体来稳定亚稳态多晶型物。了解这种途径是否可行，以及分子的作用模式将使我们能够在结晶过程中更好地控制多晶型。

苯甲酰胺是第一个被报道的多晶型化合物。对苯甲酰胺稳定晶型 I 的研究比比皆是，其结构最早于1959年报道。由于其他多晶型物（ II 和 III ）的难以捉摸的性质和亚稳态性，并且不可能生长出适合单晶X射线衍射的高质量单晶。晶型 III 的研究仍然是一个挑战，因为这种形式的生长很差，并且总是伴随着 I 型。

在最新的研究中，研究人员本想通过球磨机研磨制备苯甲酰胺与烟酰胺的1:1 共晶，但最终失败，随后研究人员观察到研磨产生了苯甲酰胺晶型 III 。通过一系列的研究，发现在添加了烟酰胺浓度范围内，苯甲酰胺 I 晶型与 III 晶型的含量发生了变化。研究表明，烟酰胺分子包含在苯甲酰胺的晶体系统中，触发了苯甲酰胺晶型

随着晶格中烟酰胺浓度的增加，两种多晶型物的相对稳定性发生变化，超过10mol%时，苯甲酰胺晶型 III 变得比苯甲酰胺晶型 I 更稳定。

这是第一项通过实验和计算显示多晶型稳定性转换的研究。最重要的是，这项研究给了研究人员一个新的方向，只需要少量杂质就改变稳定晶型。因此，这种机制可能能够解释一些多晶型物的出现和消失，或者为什么在药物研究和开发中，早期的浆液研究与后期的浆液研究会产生不同的结果。这可能都是因为无意中存在的杂质通过形成固溶体来改变了晶型的稳定性。

目前，研究人员现在正在寻求合理设计此类杂质，以便通过这种类型的“固溶体热力学转换”实现对难以捉摸或亚稳态晶型进行稳定的研究。这个概念为新的多晶型物及其控制开辟了一条有前途的途径，未来或许是制药行业的研究方向之一。

参考文献：https://doi.org/10.1038/s42004-021-00473-7

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