人类最常见的癌症突变基因之一,NEJM研究全面揭示多重耐药机

2021
06/29

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KRAS是人类癌症中最常见的基因突变之一。比如,KRAS G12C突变发生在大约13%的非小细胞肺癌(NSCLC)和3%的结直肠癌中。

KRAS在很长一段时间内被认为是“不可成药”靶点。近期,首个KRAS抑制剂Lumakras(sotorasib)获FDA加速批准,治疗非小细胞肺癌,这是针对这一靶点新药开发的重大里程碑。此外,目前还有多款KRAS抑制剂处于临床开发阶段,其中在研药物adagrasib已经进入关键性临床试验阶段。然而,KRAS抑制剂同样可能面临耐药的挑战。

近日,一项发表于《新英格兰医学杂志》(the New England Journal of Medicine)的重要研究带来了肿瘤对KRAS抑制剂产生耐药性的基因图谱。研究发现,癌细胞可以通过许多不同的机制对KRAS抑制剂产生耐药性,因此有效治疗这些癌症将可能需要KRAS抑制剂和其他靶向药物的组合疗法。

截图来源:The New England Journal of Medicine

研究者共纳入了38例携带KRAS G12C突变的患者,其中包括27例非小细胞肺癌患者、10例结直肠癌和1例阑尾癌患者。受试者接受在研KRAS抑制剂adagrasib单药治疗,研究者收集并比较了受试者治疗前与发生耐药后的肿瘤样本,然后进行基因组和组织学分析。

结果发现,在17例患者中检测到了adagrasib耐药机制,其中7例观察到多种重合耐药机制。具体耐药机制分为三类:


  • 获得性KRAS改变(KRAS的二次突变或扩增):即发生了除KRAS G12C以外的突变,包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C和KRAS G12C等位基因的高水平扩增。

  • 除KRAS G12C以外的一系列基因异常,通过激活RTK-RAS信号通路但不直接改变KRAS本身:包括MET扩增;NRAS、BRAF、MAP2K1和RET中的突变激活;ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3的致癌融合;NF1和PTEN中的功能丧失突变。

  • 两例肺腺癌发生向鳞状细胞癌的组织学转化,这是一种不同的非小细胞肺癌亚型,但未发现任何其他耐药机制。


研究者发现,KRAS基因变异和非KRAS基因异常的患者数量大致相似,许多患者同时具有两种类型的耐药机制。

图片来源:123RF

研究者还构建了一系列细胞系,每个细胞系都包含了KRAS G12C突变和KRAS基因其他位点的突变。然后,研究人员进行了测试,看看其中有哪些双重突变基因对sotorasib或adagrasib样化合物产生耐药性。结果发现,一些新的突变使癌细胞对两种药物都产生耐药性,而另一些则只对一种药物产生耐药性。

此外,通过体外研究深度分析,研究团队还系统定义了可能导致KRAS G12C抑制剂耐药的KRAS突变图谱。

KRASG12C抑制剂的靶向耐药突变图谱 (图片来源:参考资料[1])

研究通讯作者之一,麻省理工学院和哈佛大学博德研究所(the Broad Institute of MIT and Harvard)Andrew Aguirre博士说:“除了确定在接受adagrasib治疗的患者中已经发生的耐药突变,我们的研究还提供了KRAS G12C中所有可能的突变图谱,这些突变可以引起对adagrasib和/或sotorasib的耐药,该结果将是解释未来对这些药物产生耐药性的资源,并可能用于指导为患者选择合适的KRAS G12C抑制剂。同时希望该研究有助于推动未来组合疗法,从而延迟或预防耐药性的发生。”

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
抑制剂,耐药性,癌症,基因,突变,药物

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