【9522】联合检查点阻断和MAPK靶向治疗的黑色素瘤患者的肿瘤和免疫状况特征

First Author: Liron Zisman, Rappaport Faculty of Medicine, Technion Israel Institute of Technology, Haifa, Israel

背景：黑色素瘤的治疗有两种新的治疗方法：丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)靶向治疗(MTT)和免疫检查点阻断治疗(ICB)。不到一半的患者对ICB单一疗法有反应，部分原因是肿瘤微环境无反应(TME)。已有研究表明，MTT可增强TME内的抗肿瘤免疫功能，从而为其与免疫治疗相结合提供了有力的理论依据。MTT和ICB联合治疗的结果好坏参半，哪些患者应该接受这些联合治疗尚不清楚。

方法：计划两阶段设计的第一组(NCT03149029)入选14例BRAFV600突变患者，先用MTT(达拉非尼加曲美替尼)治疗2周，然后用MTT联合帕博利珠单抗治疗6周，再只用帕博利珠单抗治疗。主要指标是临床受益(CB)，定义为部分/完全缓解或稳定的疾病(根据RECIST1.1)，持续24周。如果14名患者中有9名患有慢性支气管炎，那么将再招募11名患者，总队列为25人。在MTT前，在MTT导入2周后，以及在联合免疫治疗和MTT治疗6周后，进行了一系列的活组织检查。使用SMART-SEQ2平板技术和10x基因组学平台对CD45+和CD45-细胞进行Singlecell RNA-seq分析。

结果：16例患者入组，其中14例同时接受MTT和ICB治疗。2例患者因MTT毒性未接受ICB治疗。只有5例有CB，第二期未开通。6thpt有颅外CB和新的小脑，在24周扫描被认为是CB，用于肿瘤分析。对25个样本(n=9例)的聚类分析表明，经MTT治疗后，CB(NCB)患者CD8T细胞的丰度和肿瘤IFNc水平明显高于非CB(NCB)患者。此外，NCB患者的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)主要具有M2表型，并表达较高水平的免疫抑制基因，如HLA-G和CD52。有趣的是，NCB患者肿瘤TGFb的表达显著增加，而TGFb是M2巨噬细胞的强烈诱导剂。而占据CB肿瘤的TAM多为M1表型，CD9、CD81和CD82是抗原识别和免疫突触形成过程中的重要因子，CD9、CD81和CD82在TAM中均有明显表达，CD9、CD81和CD82是抗原识别和免疫突触形成过程中的重要因子。

结论：在这项小型研究中，简化的MTT联合ICB在24周内不会导致临床获益的增加。据推测，肿瘤通过产生某些因子(如TGFb)来创造独特的微环境的能力，改变了免疫系统，并可能使其路径倾斜至免疫抑制，从而降低了这种联合治疗在有转移疾病的黑色素瘤患者中的疗效。这些结果可能有助于确定最有可能从MTT加ICB联合应用中获益的患者，以及克服这些方案耐药性的新靶点。临床试验信息：NCT03149029。研究赞助商：默克公司，美国国立卫生研究院。

参考文献：Si L, et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab in patients with unresectable locally advanced or metastatic mucosal melanoma: Interim analysis of an open-label phase II trial.2021 ASCO. abs 9511.

编译：西安交通大学第二附属医院 张寅斌 

【9523】基线乳酸脱氢酶（LDH）、干扰素γ（IFN-g）表达和肿瘤突变负荷（TMB）对BRAFV600突变阳性晚期黑色素瘤一线阿特朱单抗（A）+维莫非尼（V）和考比替尼（C）治疗反应的影响

First Author: Caroline Robert, Gustave Roussy and Universite Paris-Saclay, Villejuif-Paris, France

背景：3期IMSpire150研究显示，在BRAFV600E/K突变阳性的晚期黑色素瘤中，一线A+V+C与安慰剂(P)+V+C相比，一线治疗改善了研究者评估的PFS(风险比0.78；P=0.0249)。先前的生物标志物分析表明，IFN-g或TMB>10突变/Mb与A+V+C的更大PFS获益有关（Lewis等，J ImmunoTher Cancer 2020;8:A188-A189）。我们进一步评估了这些生物标志物与预后的关系。

方法：探索性的递归分区分析（RPA）用于建立PFS与年龄（<65岁 0="" 3="" vs="">3）、最长肿瘤直径之和（< 44 mm vs $44 mm）、基线LDH（正常[n] vs升高[e]）、TMB（< 10 vs 10 mut/Mb）、PD-L1（阴性 vs 阳性）和IFN-g（高[h。>第3四分位数；Q3]vs中间[>Q1和#Q3]vs低[#Q1]）。) 使用Kaplan-Meier估计法对时间-事件分析进行总结。

结果：RPA分析包括来自IMSpire150的A+V+C组的208/256(81.3%)名患者(PTS)，他们有LDH、TMB、IFN-g和PD-L1数据。RPA显示LDH与PFS相关。在接受A+V+C和n-LDH治疗的PTS中，h-IFN-g签名与较长的PFS和较高的客观应答(OR)和完全应答(CR)率与低/中(l/I)IFN-g相关(2-y PFS：59%vs 38%；ORR：77%vs 69%；CR：38%vs 15%)；TMB$10mut/Mb与e-LDH的PTS相关(表)。相反，在接受P+V+C的n-LDH和e-LDH pt亚组中，IFN-g和TMB均不能区分PFS的结果。e-LDH和TMB<10mut/Mb的Pts的PFS结果较差，A+V+C和P+V+C组的2年PFS发生率分别为9%和3%，OR(51%和62%)和CR(5%和9%)较低(P+V+C组和P+V+C组分别为51%和9%)。在应答持续时间(DOR)和患有BRAFV600E突变阳性黑色素瘤的PTS亚群中也观察到了类似的趋势。除e-LDH和TMB<10外，A+V+C组的PFS较P+V+C组均有改善。

结论：IFN-g和TMB在接受A+V+C治疗的PTS患者中有差别，但对接受P+V+C治疗的患者没有区别。在n-LDH+h-IFNG亚组中，接受A+V+C治疗的患者观察到持久的疗效。研究赞助商：F.Hoffmann-La Roche

参考文献：Si L, et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab in patients with unresectable locally advanced or metastatic mucosal melanoma: Interim analysis of an open-label phase II trial.2021 ASCO. abs 9511.

编译：西安交通大学第二附属医院 张寅斌 

【9524】TMB和BRAF突变状态是接受PD-1抗体佐剂治疗的IIIC/D/IV期黑色素瘤患者的独立预测因子

First Author: Andrea Forschner, Department of Dermatology, University Hospital of Tuebingen, Tuebingen, Germany

背景：高肿瘤突变负荷(TMB)与接受免疫检查点抑制剂治疗的转移性黑色素瘤患者的有利结果相关。然而，在辅助治方面的数据是有限的。由于BRAF突变患者有靶向辅助治疗的选择，在接受PD-1抗体辅助治疗的患者中，确定复发和无复发生存(RFS)的预测因素是很重要的。

方法：我们系统地评估了2018年3月至2019年9月在我们中心开始PD-1抗体辅助治疗的所有黑色素瘤患者，以确定预后的预测因素。从辅助抗PD-1治疗开始的中位随访时间为22个月。对所有IIIC/D/IV期患者和IIIA/B期复发患者的肿瘤和正常组织进行了700基因测序。采用单变量和多变量Logistic和Cox回归分析确定复发和RFS的预测因素。用Kaplan-Meier法估计RFS。TMB HIGH被定义为队列中前20%，对应于TMB值为20 Var/Mb。

结果：本研究共纳入165例患者。根据AJCC-8th标准，辅助抗PD-1治疗开始的初始肿瘤分期：N=80例IIIA/B期(48%)，N=85例IIIC/D/IV期(52%)。复发72例(44%)，局部复发44例(61%)，远处转移28例(39%)。测序结果来自79/85名IIIC/D/IV期患者。我们在这里介绍这个队列的结果。低TMB(OR17.46，95%CI4.0375.55；p<0.0001)或无BRAFV600E/K突变(OR4.13，95%CI1.36~12.53；p=0.012)是复发的独立预测因素。此外，就RFs而言，BRAF突变状态和TMB是具有统计学意义的独立预测因素。在下表中，我们显示了组合变量的结果。BRAF V600E/K突变且TMB高的患者预后最好。

结论：我们确定TMB高水平是接受PD-1抗体辅助治疗的IIIC/D/IV期黑色素瘤患者的阳性预测标记物。在BRAF V600E/K突变并伴有低TMB的肿瘤中，使用BRAF和MEK抑制剂辅助靶向治疗可能是一种选择。这也得到了有关达拉非尼和曲美替尼的数据支持，这两种药物在低TMB的患者中显示出更大的优势，可能是因为肿瘤的异质性较低。研究发起人：无。

参考文献：Si L, et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab in patients with unresectable locally advanced or metastatic mucosal melanoma: Interim analysis of an open-label phase II trial.2021 ASCO. abs 9511.

编译：西安交通大学第二附属医院 张寅斌

【9525】接受辅助达拉非尼+曲美替尼(DAB+TRAM)治疗的患者(PTS)中与适应的发热不良事件(AE)管理算法相关的与发热相关的改善结果：COMBIAPlus的主要结果。

First Author: Victoria Atkinson, Princess Alexandra Hospital, University of Queensland, Greenslopes, Brisbane, QLD, Australia

背景：COMBI-AD显示辅助DAB+TRAM治疗Ⅲ期BRAF V600E/K-突变型黑色素瘤的长期疗效，其中AEs导致26%的患者DAB+TRAM永久停止，最常见的原因是发热(9%)。COMBI-Aplus试验(NCT03551626)旨在评估适应的发热管理算法是否可以减少高度发热和其他与发热相关的不良后果，如停止治疗和住院。

方法：COMII-APLUS是一项开放标签的IIIb期试验，评估了一种适用于高危切除III期BRAF V600E/K突变黑色素瘤的发热处理算法，用12月的辅助DAB+TRAM治疗。在改进的算法中，DAB和TRAM在高热(温度38℃)开始时立即中断。如果疑似复发性发热，研究人员可酌情在出现发热综合征(即寒战、寒战、盗汗或无体温38℃的流感样症状)时中断治疗。一旦患者无症状，DAB+TRAM以相同的剂量水平重新开始治疗，持续24小时。主要终点是3/4级发热、因发热住院或因发热而永久停药的综合比率与COMBI-AD的历史对照(20%；95%CI，16.3%-24.1%)。次要终点包括无复发存活率(RFS)和安全性。

结果：共纳入552例患者。在数据截止点(2020年10月5日)，所有患者都完成了12月的治疗；中位随访时间为18.4月。Combi-Aplus达到了它的主要终点，即显著改善了复合发热率。综合率为8.0%(95%CI，5.9%~10.6%)，其中3/4度发热为3.8%，因热住院为4.3%，因热停药为2.4%。12个月RFS估计率为91.8%(95%可信区间，89.0%~93.9%)。最常见的不良反应(发生率大于20%)是发热(67.8%)、头痛(31.7%)、血肌酸磷酸激酶升高(27.9%)、腹泻(27.0%)、寒战(26.4%)、乏力(25.7%)、乏力(23.6%)、恶心(23.4%)、皮疹(21.4%)和关节痛(21.0%)。任何类型的AES均可导致14.7%的患者永久停用DAB+TRAM。

结论：初步分析表明，新的改良式发热处理算法在减少接受DAB+TRAM辅助治疗的患者3/4度发热、与发热相关的住院时间和停止治疗方面是有效的。早期疗效似乎与在COMBI-AD中观察到的一致。肿瘤学家在用这种简单的算法管理发热方面越来越有经验，这可能会减少住院或去看医疗保健提供者的需要，这在当前的新冠肺炎大流行期间是非常可取的。因此，更多的患者可以继续接受治疗并从中受益。临床试验信息：NCT03551626。研究赞助商：诺华公司。

参考文献：Victoria Atkinson, et al. Improved pyrexia-related outcomes associated with an adapted pyrexia adverse event (AE) management algorithm in patients (pts) treated with adjuvant dabrafenib + trametinib (dab + tram): Primary results of COMBI-APlus.2021ASCO. abs 9525

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

【9526】在一线转移性葡萄膜黑色素瘤的3期随机试验中，完成Tebentafusp后接受检查点抑制剂治疗的患者的总体存活率。

First Author: Marlana Orloff, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA

背景：Tebentafusp(Tebe)是一种双特异性药物，由亲和力增强的T细胞受体与抗CD3效应器融合而成，可以将T细胞重定向到靶gp100+细胞。与研究人员的选择(I第一作者：Marlana Orloff，宾夕法尼亚州费城托马斯·杰斐逊大学Sidney Kimmel医学院

C)相比，TEBE在一线(1L)转移性葡萄膜黑色素瘤中显著改善了总生存 [NCT03070392]。在Tebe在2L以上葡萄膜黑色素瘤 (NCT02570308)的2期(Ph)研究中，几名检查点抑制剂(CPI)难治性患者在Tebe治疗后用CPI治疗获得了持久的临床获益[1]。因此，我们对接受Tebe 临床3期试验的患者的Tebe治疗后 CPI与研究者选择(IC)的临床结果进行了评估[NCT03070392]。

方法：在3期试验中，378例一线转移性葡萄膜黑色素瘤患者按2:1比例随机分为Tebe组(n=252)和IC组(n=126)[K药(82%)、伊匹木单抗(12%)或达卡巴嗪(6%)]。不允许交叉到TEBE，研究人员可以自由选择后续治疗，并且在后续治疗时没有重新随机化。这项分析是在第一次中期分析(摘录自2020年11月的数据)的基础上进行的。当患者接受一种以上的后续治疗时，在这些分析中使用第一种疗法。根据标准的Kaplan-Meier分析获得研究后治疗开始的中位数和1年OS；风险比(HR)来自根据年龄和性别调整的Cox回归模型。

结果：106/252(42%)TEBE患者接受了大于等于1线后续治疗即：35%的CPI，9%的化疗，6%的肝定向治疗(LDT)，6%的其他治疗。55/126(44%)的IC患者接受了大于等于1线后续治疗：21%的CPI，10%的化疗，12%的LDT，10%的其他。首次后续治疗的中位时间TEBE组为5.2个月，而IC组为3.8个月。从第一次进展随后使用CPI开始到结束日期的中位持续时间在先前的Tebe PTS中为4个月，而在先前的IC患者中为2.8个月。从任何第一次随后的治疗开始，与首先使用IC患者相比，首先使用 TEBE患者的OS较长，HR为0.67(95%CI为0.42，1.07)。大多数随后的治疗是CPI，OS的获益也出现在这个亚组中，HR为0.62(95%CI为0.34，1.14)。对于既往的TEBE患者，从第一次后续治疗开始的中位数和1年OS率分别为13个月和53%，从第一次后续CPI开始的中位数和1年OS率分别为16个月和63%。均高于IC+任何治疗(11个月和44%)、IC+CPI(9个月和47%)和最近一项2L以后的转移性葡萄膜黑色素瘤的Meta分析(7个月和大约35%的1年OS率)，

结论：接受TEBE治疗后接受CPI治疗的患者比接受IC治疗后接受CPI治疗的患者有更好的OS。进一步的分析将探索混杂因素是否正在影响这一效果。这些探索性数据表明，与IC相比，TEBE可能会改善后续CPI的结果。(1)杨杰等人。ASCO 2019，J.Clin Oncol37：15_suppl，9592。临床试验信息：NCT03070392。研究赞助商：免疫核心。

参考文献：Marlana Orloff, et al. Overall survival in patients who received checkpoint inhibitors after completing tebentafusp in a phase 3 randomized trial of first-line metastatic uveal melanoma.2021ASCO. abs 9526

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

【9527】在一线转移性葡萄膜黑色素瘤中比较tebentafusp(TEBE)和研究者选择(IC)的3期随机试验中，Tebentafusp(TEBE)诱导的皮疹总存活率的共同主要终点。

First Author: Jessica Cecile Hassel, Department of Dermatology and National Center for Tumor Diseases

(NCT), Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany

背景：TEBE是一种双特异性药物，由亲和力增强的T细胞受体与抗CD3效应器融合而成，可以将T细胞重定向到靶向gp100+细胞。在临床3期研究中，一线(1L)转移性葡萄膜黑色素瘤(UM)的随机试验[NCT03070392]中，TEBE在意向治疗人群(ITT)中显著提高了总体存活率(OS)对比研究人员选择的治疗方案(IC)。在以前的试验中，Tebe相关的皮肤不良事件(AEs)被认为是针对表达gp100的黑素细胞的靶点上的、非肿瘤的活性，与OS的改善有关。在临床3期研究中，这种关联性作为共同主要终点进行了前瞻性测试。

方法：将378例HLA-A*患者按2：1随机分为TEBE组(n=252)和IC组(n=126)。共同的主要终点是：1)所有随机患者 (ITT)中的OS和2)Tebe-随机化患者中在1周内出现任何程度皮疹的患者OS对比所有接受IC的患者。皮疹定义为首选AE术语的复合体。黑素细胞相关的AEs(MRAEs)被定义为皮肤或头发中的色素改变AEs。整个研究的总体α被控制在0.05，其中90%被分配给ITT，10%被分配给皮疹。这一分析是在第一次中期分析(数据摘录自2020年11月)上进行的。

结果：245例TEBE患者中，典型的皮肤相关不良反应中，皮疹最常见(任意时间发生)201例(82%)，瘙痒167例(68%)，黑色素细胞相关不良反应 109例(45%)，红斑69例(28%)。皮疹、红斑和瘙痒多发生在前4周，黑色素细胞相关不良反应发生在中位数2.7月之后。皮疹出现在大多数患者，201/227(89%)，这201位患者发生了任何一种皮肤相关的AEs。第1周出现皮疹146例(60%)，第2周发生皮疹179例(73%)，第3周出现皮疹195例(80%)。TEBE组第1周发生皮疹的患者OS期明显长于IC组，HR：0.35(95%CI0.23，0.53)，P<0.0001。这部分病人估计1年OS率分别为83%对比58%。当对比皮疹发生3周的所有Tebe组患者时，75%的1年OS率在仍然高于IC组。50名(20%)到第3周未出现皮疹的Tebe患者的1年OS率为55%。

结论：在晚期一线转移性葡萄膜黑色素瘤中，在ITT分析中，与IC相比，TEBE显著改善了OS。第一周的皮疹，推测是由于Tebe将T细胞重定向到gp100+皮肤黑素细胞，第一周皮疹的发生于OS获益相关。因此，皮疹可能是Tebe动员免疫系统靶向gp100+细胞的标志。绝大多数TEBE组患者会在某个时候出现皮疹，而没有皮疹的TEBE组患者仍然可能受益。临床试验信息：NCT03070392。研究赞助商：免疫核心。

参考文献：Jessica Cecile Hassel, et al. Co-primary endpoint of overall survival for tebentafusp (tebe)-induced rash in a phase 3 randomized trial comparing tebe versus investigator’s choice (IC) in first-line metastatic uveal melanoma..2021ASCO. abs 9527

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

【9528】维莫拉非尼联合考比替尼间歇与连续方案治疗BRAF突变的晚期黑色素瘤的II期随机研究结果。

First Author: Maria Gonzalez-Cao, Instituto Oncol ogico Dr.Rosell, Barcelona, Spain

背景：维莫非尼联合考比替尼被批准用于治疗BRAF突变的晚期黑色素瘤。虽然患者最初对治疗有反应，但在大多数情况下，耐药在18个月前就会出现。一项重要的临床前研究表明：间歇给药治疗时，耐药肿瘤在没有药物的情况下会出现适应性缺陷，因此通过间歇性剂量调节药物压力可能会推迟耐药性的出现。

方法：GEM1501是一项随机的2期临床研究，比较维莫非尼960 mg每12小时一次联合考比替尼60 mg/d在标准方案(A组)和间歇方案(B组)中的活性。A组：每日服用维莫非尼4周，疗程4w，同时服用考比替尼，疗程3周，停药1周。B组：根据标准方案正确前三个周期联合用药，随后的6w治疗，停用维莫拉非尼2周，停用考比3周。主要终点是无进展生存期(PFS)，其次是客观反应(OR)和治疗相关不良事件(TAES)。结果：纳入70例未接受治疗的患者。

结果：A组和B组的中位PFS 16.2(95%CI9.5，24.1)vs6.9个月(95%CI5.2，9.3)(p=0.079)，OR 25例(71.4%)(8例完全-23%)vs21例(60%)(5例完全-14%)，G3-4taes分别为42.8%和40.0%。对41例患者连续采集血浆标本进行肿瘤细胞游离DNA(CfDNA)BRAFV600突变分析。21例(51%)患者在预处理后的cfDNA(preBRAF+)中有可检测到的BRAFV600突变。PFS按Pre BRAF V600评分：Pre BRAF+组为8.2个月(95%CI5.2，13.6)，而Pre BRAF-组为未达(NR)组(95%CI2.8，NR)，差异有统计学意义(p=0.017)。在A组，Pre BRAF+组的中位PFS为13.3个月(95%CI 4.6，NR)，而Pre BRAF-组的中位PFS(95%CI 2.3，NR)为13.3个月。在B组，Pre BRAF+组与Pre BRAF-组的中位PFS分别为6.2个月(95%CI0.3-8.3)和NR(95%CI2.8，NR)(p=0.003)，所有Pre BRAF+患者在治疗开始后cfDNA中均未检测到BRAFV600突变。不同处理组cfDNA BRAFV600突变动力学不同。进展期B组全部(5/5)患者的cfDNA中出现BRAFV600，而A组只有50%(3/6)的病例出现BRAFV600，进展期cfDNA的NGS分析提示不同的耐药机制。

结论：本研究结果不支持维莫非尼联合考比替尼间歇方案治疗晚期黑色素瘤。治疗前cfDNA中BRAFV600的检测是预后不良的一个因素，它与治疗方案无关，尽管在治疗前cfDNA可检测到BRAFV600突变的患者中最显著治疗差异还是倾向于连续治疗组，但是CfDNA耐药机制分析的临床价值还需要进一步研究。临床试验信息：2014年-005277-36。研究赞助商：西班牙黑色素瘤集团，制药/生物技术公司。

参考文献：Maria Gonzalez-Cao, et al. Results of phase II randomized study of intermittent versus continuous schedule of vemurafenib plus cobimetinib in BRAF-mutated advanced melanoma.2021ASCO. abs 9528

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛 

【9529】曲美替尼联合小剂量达普拉非尼治疗晚期BRAFV600/NRASQ61R/K/L野生型黑色素瘤(Tramel-WT)的2期临床试验：中期疗效和安全性结果。

First Author: Maria Gonzalez-Cao, Instituto Oncol ogico Dr.Rosell, Barcelona, Spain

背景：BRAFV600/NRASQ61R/K/L野生型(Wt)黑色素瘤的替代驱动突变可以激活丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。MEK抑制剂单药对BRAFV600/NRASQ61R/K/LWT黑色素瘤有效，但与适度的皮肤毒性有关。与MEK抑制剂曲美替尼(T)相关的皮肤毒性可以通过添加低剂量(50毫克，2次2次)的BRAF抑制剂Drapfenib(LD-D)来有效减轻(Awada等人)。Ann Oncol2020)。方法：这项单中心的2期试验研究了曾经接受检查点抑制剂治疗的晚期BRAFV600/NRASQ61R/K/LWT黑色素瘤患者(PTS)的T 2 mg qd。在剂量限制的T相关皮肤毒性的情况下，在T(预修正)的基础上添加LD-D(50 mg，2次/d)。该试验于2019年6月修改，以使用LD-D预先管理T(修改后)。以客观应答率(ORR)为主要终点。采用Simon的两阶段最优设计(P0.10；p10.30；α0.0 5；幂0.80)：在前10人出现一例客观缓解的情况下，2期增加19名患者，5名患者出现OR认为是阳性试验。

结果：截至2021年2月9日，纳入16例患者(修订前3例，修订后13例)(中位年龄56.5岁；男性56.3%；IIIB期6.3%，IV-M1a-c 68.8%，IV-M1d 25.0%；ECOG功能状态0-1 93.8%；乳酸脱氢酶正常56.3%)。中位随访时间为17.9周(周；范围1.9-90.1)。14例可评价病例的ORR为42.9%(5例确诊部分缓解，1例未确诊部分缓解)，疾病控制率为71.4%。中位随访8.0周(范围0.0-77.0)后，4例OR仍在进行中，2例应答患者分别在16.6周和24.0周后治疗进展。MAPK途径激活突变(3例Ⅱ类BRAF突变和1例GNAQ突变)的6例OR中有4例发生突变。8例(50.0%)进展(中位无进展生存期16.4周[95%可信区间(CI)6.9-25.9])；4例(25.0%)死亡(中位总生存期54.7周[95%可信区间37.6-71.8])。所有患者均观察到不良反应(AE)(G级3~49例，占56.3%)。由于剂量限制的T相关皮肤毒性，在LD-D上添加了两个预先修改的PTS；在预先添加LD-D后，没有观察到临床上与T相关的皮肤毒性。最常见的AE是肌酸激酶升高(G1-2 11例(68.8%)；G3-4 1例(6.3%))；贫血和痤疮样皮疹(G1-2 7例(43.8%)；G3-4 0例)。治疗因AE暂时中断11例(68.8%)，因反复肺炎永久中断1例(6.3%)。

结论：在这个两阶段的2期试验中，T加LD-D对晚期BRAFV600/NRASQ61R/K/LWT黑色素瘤患者有良好的抗肿瘤活性和可接受的毒性，特别是在存在可识别的体细胞MAPK途径激活突变的情况下。

临床试验信息：NCT04059224。研究赞助商：Stichting Tegen Kanker，制药/生物技术公司。

参考文献：Maria Gonzalez-Cao,et al. A phase 2 clinical trial on trametinib and low-dose dabrafenib in advanced pretreated BRAFV600/NRASQ61R/K/L wild-type melanoma (TraMel-WT):Interim efficacy and safety results.2021ASCO. abs 9529

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

【9530】晚期非肢端皮肤黑色素瘤(NACM)不同种族和原发部位患者使用抗PD-1单药治疗的反应和免疫相关不良事件(IRAE)的差异。

First Author: Xue Bai,，Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing), Department of Renal Cancer and Melanoma, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing, China

背景：紫外线(UV)诱导的NACM高肿瘤突变负荷(TMB)与抗PD-1单药治疗(PD-1)的反应有关。原发病灶的解剖位置(反映紫外线照射)和种族(反映黑色素水平)可作为TMB的间接指标，并与不同的反应和IRE发生相关。

方法：对2009-2019年期间接受单药PD-1治疗的晚期NACM患者进行回顾性分析，这些患者来自美国、澳大利亚和中国的5个机构。根据种族(高加索人[C]与非高加索人[NC])和主要解剖部位比较最佳反应、存活率(PFS和OS)和器官/系统特异性irAEs。

结果：697例患者中，C组616例，NC组81例。完全缓解率(CRR)分别为24.8%(95%CI，21.4~28.4)和2.6%(95%CI，0.3~9.1)，ORR分别为54.9%(95%CI，50.9~58.9)和15.6%(95%CI，8.3~25.6)(P均<0.001)。中位PFS分别为16.5个月(95%CI，12.0~23.1)和5.2个月(95%CI，3.6~7.6)，中位OS分别为60.5个月(95%CI，49.9个月，未达[NR])和29.2个月(95%CI，17.9个月)(P<0.001和=0.04)。多因素分析显示，C组CRR(OR 13.4，95%CI 3.1~57.4)、ORR(OR 10.6，95%CI 4.6~24.5)和PFS(HR 0.5，95%CI 0.40.7)显著高于NC。与头部原发部位相比，来自紫外线照射较少区域的晚期非肢端皮肤黑色素瘤的CRR(上躯干，OR 0.6，95%CI 0.4-0.96；下肢，OR 0.5，95%CI 0.20.9)、ORR(下肢，OR 0.6，95%CI 0.3-0.9)和较差的PFS(会阴/臀部，HR 2.1，95%CI 1.2-3.5)显著低于头部原发部位(OR 0.6，95%CI 0.4-0.96；下肢，OR 0.5，95%CI 0.20.9)和PFS(会阴/臀部，HR 2.1，95%CI 1.2-3.5；下肢，HR 1.6，95%CI 1.2~2.2)和OS(会阴/臀部，HR 3.8，95%CI 2.2~6.8；下肢HR 1.7，95%CI 1.2~2.4)。总体而言，C组和NC组的IRAE发生率相似，但IRAE亚型不同。C组胃肠道感染(12.2%，95%CI 9.5~15.3%vs 1.2%，95%CI，0.03~6.7%，P=0.001)、呼吸系统感染(10.3%，95%CI 7.813.2%vs 0，P<.001)和3/4级(15.4%，95%CI 12.4~18.8%vs 6.2%，95%CI 2.013.8%，P=0.03)；内分泌(13.8%，95%CI 10.9~17.0%vs 32.1%，95%CI 22.2~43.4%，P<0.001)；肝脏(4.8%，95%CI 3.2~7.1%vs 13.6%，95%CI，7.0~23.0%，P=0.005)。IRAEs不随NACM的主药发生部位而异。

结论：在接受单药PD-1治疗的晚期NACM患者中，种族和原发部位与不同的反应和生存结果独立相关。IRAE发生的亚型表现因种族而异，尽管总体IRAE发病率区别不大。

研究发起人：没有

参考文献：Xue Bai,et al. Discrepancies in response and immune-related adverse events (irAE) of anti-PD-1 monotherapy between races and primary sites in patients (pts) with advanced nonacral cutaneous melanoma (NACM).2021ASCO. abs 9530

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛 

【9531】2线以上转移性葡萄膜黑色素瘤(MUM)患者使用tebe治疗后细胞因子释放综合征(CRS)的特征。

First Author: Richard D. Carvajal, Department of Medicine, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Medical Center, New York, NY

背景：细胞因子介导的不良事件(AEs)在接受T细胞参与治疗的患者中常见报道。Tebentafusp(TEBE)是一种双特异性药物，由亲和力增强的T细胞受体与抗CD3效应器融合而成，可以将T细胞重定向到靶gp100+细胞。在临床3期试验(NCT03070392)中，Tebentafusp(TEBE)已经显示出对未经治疗的MUM患者的总体生存益处。在此，我们回顾了在IMCgp100-102试验中MUM(NCT02570308)的二线以上患者中使用TEBE治疗的CRS的发生率、动力学和结果。

方法：127例HLA-A*二线以上MUM患者接受TEBE治疗，剂量分别为20mg1和30mg2，RP2D为68mcg，监测过夜低血压和其他细胞因子相关的AEs。由于临床1期研究中严重CRS的发生率较低，预防性皮质类固醇、抗组胺药物或对乙酰氨基酚并未被强制使用。根据ASTCT共识分级标准对CRS进行使用后评估[1]。分别于给药前、给药后8小时和给药后12-24小时测定血清循环细胞因子(n=105)。此分析是在2020日6月4日的主要分析数据的基础上分析进行的。

结果：最常见的可能由细胞因子介导的治疗相关不良反应包括发热(80%)、寒战(64%)、恶心(59%)、低血压(41%)和缺氧(4%)。在使用ASTCT标准进行的一项评估中，86%的患者 (n=109)发生了不同分级的CRS。在这109例患者中，大多数为(G)1级(n=42；33%)或G2级(n=62；49%)，少数为G3级(n=4；3.1%)，1例G4级(0.8%)，无死亡病例。CRS在给药后24小时内开始发作，低血压或缺氧通常在发病后2天内消失。大多数CRS事件发生在前3剂之后，此后CRS的发生频率和严重程度明显降低；3-4级 CRS仅限于前两剂TEBE使用中。仅2例因CRS停用TEBE(1例G3，1例G4)。2级以上的CRS的治疗包括静脉输液(n=45)、静脉注射类固醇(n=18)、氧气(n=8)和血管升压剂(n=2)，没有病人使用tocilizumab。TEBE在给药后数小时内诱导外周细胞因子(包括IFNc、IL-10、IL-6和TNFa)的一过性升高，这些细胞因子在有CRS的患者中比无CRS的患者高出数倍。随着CRS严重程度的加重，TNFα水平呈升高趋势。

结论：CRS是在所有T细胞参与治疗中观察到的一种常见的AE，通常在最初TEBE治疗的24小时内观察到。大多数CRS事件的严重程度都是轻微或中度的，即使没有使用预防性的药物，通过标准的治疗策略是可逆的，随着治疗的持续发生CRS的频率和严重程度减少，很少会因为CRS导致停止治疗。患有CRS的患者的血清细胞因子往往有明显升高，这与Tebe提出的作用机制是一致的。临床试验信息：NCT02570308。研究赞助商：免疫核心。

参考文献：Richard D. Carvajal, et al. Characterization of cytokine release syndrome (CRS) following treatment with tebentafusp in patients (pts) with previously treated (2L+) metastatic uveal melanoma (mUM).2021ASCO. abs 9531

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛