最新指南 | 卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南(下)

2021
06/29

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天坛晓川大夫
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04

PFO相关卒中的临床筛查


4.1  ESUS 的病因筛查

ESUS为排他性诊断,可通过MRI、MRA或CT/CTA以及超声、心电监测等来确诊,其诊断标准见(表3)。ESUS病因隐匿,有效检出潜在的病因是分类治疗的前提。由于PFO相对容易发现,因此临床医生容易将ESUS 与PFO 相关联,但PFO 与ESUS 是否有因果关系,尚需全面分析和判断。



亚临床房颤是ESUS最主要的潜在病因,ASSERT研究结果显示,在无症状患者中,房颤累积时间超过6 min卒中风险就会增加。同时多项临床试验结果表明,在CS患者中延长心电监测时间可有效提高房颤的检出率。中重度左心房扩大是ESUS患者房颤检出的独立预测因素。一项回顾性研究结果显示,PFO并发左心房增大比单纯PFO患者栓塞性卒中发生率更高。亚临床房颤多发生在≥55岁的人群,<50岁很少发生房颤。高血压、肥胖、睡眠呼吸暂停、左心房增大、甲状腺功能亢进、糖尿病、酗酒、吸烟、NT-proBNP升高、频繁的房性早搏,以及心电图上P波离散度增加等均为房颤的危险因素。


 

推荐意见:


      拟行经导管封堵PFO的患者,应常规做动态心电图检查,以评估是否存在房颤。有房颤风险的患者,需长程心电监测除外房颤(Ⅰ类,B 级)。  
 


4.2  PFO 相关卒中的评估

      4.2.1 患者特征
1988 年Lechat 等首先报道了PFO与CS的病例对照研究,<55岁卒中患者中,CS患者PFO的发生率高达54%,对照组为10%。一组对23项病例对照研究的荟萃分析发现,CS患者与已知原因卒中对照组相比PFO 的患病率更高,OR值在<55岁和≥55岁患者中分别为5.1(3.3~7.8)和2.0(>1.0~3.7)。文献报道,老年患者尽管存在共患病,还是可以观察到这种关联,可能是由于静脉血栓的患病率增加,或随着年龄的增长PFO的大小增加。临床上对于年轻人(<55岁)、缺乏易患因素突然出现的卒中应怀疑PFO为其病因。
     4.2.2 卒中影像
卒中发作时神经影像学特征有助于判断PFO与ESUS的关联。  一项对比房颤或PFO导致卒中的研究发现,PFO所致卒中更常发生单一皮质梗死(34.2% vs. 3.1%)或多发小的(<15 mm)散在病变(23.1% vs.5.9%) ,且椎基底动脉区域为44.4%(44.4% vs. 22.9%);相比之下,房颤所致卒中更常发生大的皮质-皮质下梗死或在多循环区域存在额外的融合性病变(>15 mm)。大数据库中资料亦证实浅表分布的卒中与PFO 的存在相关( OR=1.54;P<0.001)。另一项研究通过分析ESUS 患者头颅MRI病灶特点,建立了准确度较高的ESUS 病因推测模型,可推断潜在病因是主动脉弓硬化(aortic archathcroma,AAA)、PFO还是阵发性房颤。在病灶大小上,AAA的病灶明显小于房颤和PFO;在病灶数量上,AAA多为多病灶,而房颤和PFO多为单病灶;在病灶分布上,PFO 病灶多累及后循环,而AAA病灶呈现多血管供血区分布。
     4.2.3 PFO特征
高危PFO特征为:  PFO 并发ASA、PFO较大、PFO有静息RLS或大量RLS、长隧道PFO、PFO 并发过长的下腔静脉瓣(>10 mm)或希阿里氏网。
并发ASA的PFO,其通道开放频率增加、开放口直径更大,下腔静脉的血流可直接流向PFO,促进RLS,从而更易发生脑缺血事件。Mas 等的前瞻性队列研究发现,复发卒中或TIA 的风险在有ASA 无PFO 的患者为0,单纯PFO 患者为6.0%,并发ASA 的PFO 患者则高达15.6%。大量RLS、静息状态RLS 或更大PFO 开口的患者, 更易发生ESUS。在RESPECT、REDUCE和CLOSE三项RCT 研究中,入选病例PFO 并发ASA 分别为36%、20% 和34%,大量分流分别为50%、40%和91%,其中CLOSE 研究仅纳入ASA 或大量分流患者;DEFENSE 研究入选了大PFO、PFO 并发ASA 或原发间隔活动度大的患者,均显示与药物治疗相比,经导管封堵PFO 可显著降低卒中复发率。但亦有研究发现小PFO 同样有致病性。
长隧道型PFO(≥8mm),封堵术后残余分流几率高,其脑血管事件复发的风险增高。静息RLS 者复发性卒中的风险更高。希阿里氏网易并发ASA,初发性卒中、全身性栓塞史主要与ASA 和过长的下腔静脉瓣相关,下腔静脉瓣过长不仅阻碍血流,还可加重心房内分流。对于原发隔摆动大但未达到ASA 诊断标准的PFO 人群,研究发现活动度>6.5mm为发生和再发卒中的高危人群。
     4.2.4 临床线索
PFO相关卒中的血栓来源主要为静脉血栓,如下肢静脉、盆腔静脉等。  CS患者下肢静脉血栓发生率为0~57%,盆腔静脉、肾盂静脉血栓发生率20%。有明确的下肢深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)病史,或DVT后肺栓塞(pulmonary embolism,PE),若同时或DVT/PE后发生卒中,则可能与PFO相关。
静脉血栓栓塞的高危因素均为反常栓塞的高危因素。  受伤/手术后制动、乘坐长途汽车或飞机后易患DVT;高凝状态,特别是遗传性高凝状态也是血栓来源的重要因素。
排便、负重及卒中前即刻Valsalva动作,甚至睡眠呼吸暂停可促进反常栓塞的发生。另外,雌激素、妊娠、右心或置入器械表面血栓者,其反常栓塞的风险同样增加。
     4.2.5 临床风险评分
临床上常用RoPE(Riskof Paradoxical Embolism)评分预测CS 与PFO相关的可能性。其评分标准为:无血管疾病危险因素(糖尿病、高血压、吸烟)、无卒中/TIA病史和有皮质梗死各占1分;年龄(18~29)岁5分、(30~39)岁4分、(40~49)岁3分、(50~59)岁2分、(60~69)岁1分、≥70岁0分。RoPE评分越高,卒中与PFO相关的可能性越大;RoPE评分0~3分,几乎不考虑PFO 为其病因。PFO在缺血性卒中病因中的作用,5分为34%,6分为62%,而9~10分则为88%(95%CI 83%~91%)。目前将RoPE 评分>6分定义为PFO相关性卒中。但RoPE评分对于预后及复发的判断不能“个体化”,不能仅仅依靠该评分用于PFO患者治疗的选择。PFO相关卒中筛查关键点见  表4  


     4.2.6 复发风险评估
临床评估为PFO相关卒中后,尚需判断其复发风险。遗憾的是很难发现PFO相关卒中复发的具体预测因子。并发ASA或间隔摆动度大的PFO,易卒中复发。RoPE研究显示,原发间隔活动度大是卒中复发的重要预测指标。在PFO-ASA研究中,CS并发PFO和ASA者比CS不并发PFO者更有可能再发卒中,其风险是无PFO者的4倍。DEFENSE研究亦发现PFO并发ASA,其卒中复发风险大。RESPECT研究的亚组分析支持RLS量大者卒中复发风险更高。
此外,尚需要综合考虑患者年龄、使用抗凝/抗血小板药物、凝血障碍等情况。随着年龄的增加,复发的原因可能会随着时间而改变;对于抗栓治疗过程中仍出现CS的患者,其卒中复发风险亦高。

 

推荐意见:


      拟行经导管封堵PFO的患者,应对其进行适当而全面的评估,以排除其他机制导致的卒中(Ⅰ类,C 级)。在接受经导管封堵PFO 术前,至少应由一位神经内科医师对患者进行评估,以确保PFO 是最合理的卒中发病机制。如果确定了卒中的其他高风险机制,不应按常规建议行PFO 封堵术(Ⅱ类,B 级)。在接受PFO 封堵术前,应对PFO解剖结构、分流程度进行评估,以确定PFO在解剖学上是否适合封堵,评估术后管理(Ⅰ类,A 级)。拟行经导管封堵PFO的患者,应进行高凝状态评估。高凝状态是高卒中的风险因素,需要终身抗凝(Ⅱb类,B 级)。  
 


05

药物治疗预防PFO 相关卒中


完成PFO 相关卒中的诊断评估后,对于选择药物治疗而不接受经导管封堵PFO 的患者,可以选择单纯药物治疗。可抗凝(维生素K 拮抗剂,直接凝血酶抑制剂或Xa 抑制剂)或抗血小板治疗。现有的抗凝与抗血小板治疗相对比的RCT研究并没有证明哪种治疗方案更优(HR=0.73,95%CI:0.45~1.17)。NAVIGATE ESUS 研究是一项比较利伐沙班和阿司匹林对ESUS 二级预防的有效性和安全性的多中心RCT。共入组7213例,分为利伐沙班(15 mg/d)与阿司匹林(100 mg/d)两组。该研究因利伐沙班组出血风险明显高于阿司匹林组而提前终止。结果表明:在预防卒中复发方面,利伐沙班组并不优于阿司匹林组(5.1%/年 vs. 4.8%/年),且有较高出血风险( 1.8%/年 vs. 0.7%/年)。亚组分析在PFO并发ESUS 患者中,没有足够的证据支持利伐沙班和阿司匹林对于复发性缺血性卒中的风险差异(HR=0.54,95%CI:0.22~1.36)。RE-SPECT ESUS 研究则是一项主要比较达比加群酯(110mg 或150 mg2/d)与阿司匹林(100 mg/d)对ESUS二级预防的双盲多中心RCT。达比加群酯在预防复发性卒中方面不优于阿司匹林,达比加群酯组大出血发生率不高于阿司匹林组,但达比加群酯有更多与临床相关的非重大出血事件。


 

推荐意见:


         对于选择单纯药物治疗而不接受PFO封堵术的患者,抗凝药并不优于抗血小板药物治疗,推荐抗凝或抗血小板二级预防(Ⅱa 类,B 级)。  
 


06

经导管封堵PFO预防PFO相关卒中


PFO异质性大,哪些PFO人群可从封堵治疗获益需要综合分析和判断。新近4项RCT研究及荟萃分析显示:①经过全面诊断评估后未发现其他病因的60岁以下患者,经导管封堵PFO 可能降低复发性卒中风险(并发年率差为−0.67%,95%C:−0.39%~0.94%),5年需要治疗的卒中由29例降至1例。经导管封堵PFO并发症发生风险低(并发风险率3.9%,95%CI:2.3%~5.7%)、非围术期房颤发生率低(并发年率差0.33%,95%CI:0.04%~0.65%)。封堵PFO 临床获益与RLS量有关,中~大量RLS获益多,RLS 量较少及深部小梗塞患者,效果较差。ASA并发中~大量RLS量有较高的卒中复发风险,封堵PFO临床获益多,但亚组分析也没有证明PFO并发ASA是否获益。年龄介于(45~60)岁和年龄<45岁的患者,PFO 封堵术的效果没有差异。经导管封堵PFO可对一些>60 岁的ESUS 人群起到一定作用(DEFENSE 研究就入组了>60 岁患者)。


 

推荐意见:


年龄介于(16~60)岁,血栓栓塞性脑梗死伴PFO患者,未发现其他卒中发病机制,PFO伴ASA或中~大量RLS或直径≥2mm,建议行经导管封堵PFO术(Ⅰ类,A 级)。

传统血管风险因素(如高血压、糖尿病、高脂血症或吸烟等)少,全面评估(包括长程心电监测除外房颤)后没有发现其他卒中机制,PFO伴ASA 或中~大量RLS或直径≥2 mm,年龄>60岁、≤65岁者(特殊情况年龄可以适当放宽),建议行经导管PFO封堵术(Ⅱa 类,C 级)。

年轻、单一深部小梗死(<1.5cm),PFO 伴ASA或中~大量RLS或直径≥2mm,无小血管疾病的危险因素如高血压、糖尿病或高脂血症等,建议行经导管PFO 封堵术,且年龄可以适当放宽(Ⅱa 类,C 级)。

PFO 相关卒中,并发有明确的DVT 或PE 患者, 不具备长期抗凝条件, 建议行经导管封堵PFO 术(Ⅱa 类,B 级)。

 
 


07

经导管封堵PFO术


7.1  术前准备

完善各项术前检查,如心电图及监测、X 线胸片、超声心动图、声学造影检查及相关实验室检查。详细的临床检查及评估后,签署知情同意书。


7.2  心导管检查术

成人一般采用局麻,穿刺股静脉。静脉推注肝素(80~100)u/kg,经股静脉行右心导管检查。

7.3  封堵器的选择及植入操作


PFO封堵过程与ASD封堵过程基本相似,但有其特殊性。PFO 封堵难点之一就是导管如何通过PFO 通道。使用的封堵器为:PFO 专用封堵器或ASD 封堵器。我国主要应用Amplatzer PFO 封堵器或国产Cardi-O-FixPFO 专用封堵器,其型号主要有18/18 mm、18/25 mm、25/25 mm、30/30 mm和25/35 mm等。临床上多用PFO专用封堵器,ASD 封堵器对于PFO 并发ASA 及巨大PFO 者有优势。大多数PFO,可先常规尝试选择18/25 mm 中等大小封堵器。对于PFO 并发ASA、长管形PFO、继发隔特别厚或粗大的主动脉根部凸出并紧靠卵圆窝,担心封堵器的盘片对主动脉造成磨蚀,则可直接选择25/35 mm 或30/30 mm 的PFO 封堵器或ASD 封堵器。目前不主张房间隔穿刺通过卵圆孔。另有国产Pansy®可降解PFO 封堵器,已完成全部人体植入的临床实验,尚在随访中。


7.4  术后用药与随访

术后局部压迫(4~6)h。常规肝素抗凝48 h,口服阿司匹林100 mg/d加氯吡格雷(50~75)mg/d,6个月。6 个月内,若有侵入性操作或手术,则预防感染性心内膜炎治疗。6 个月后,继续口服阿司匹林100 mg/d,至术后1年。若并发有高凝状态等其它需要口服抗凝药的情况,则长期抗凝治疗。

术后常规行TTE和心电图检查。除了解封堵器位置、有无封堵器血栓及心脏结构外,术后6 个月应作cTTE 或cTCD 检查,判断有无RLS。若发现中~大量RLS,继续随访观察,1 年时再次复查cTTE或cTCD,若仍为中~大量RLS,常规行TEE 检查。当有临床症状时,行心电图或动态心电图检查。


7.5  并发症

封堵PFO安全性高,并发症少见。58项观察性研究的meta 分析发现,心包积液或心脏压塞的发生率为0.3%,封堵器栓塞或移位0.4%。Amplatzer 封堵器术后新发房颤为3.1%,封堵器触发房颤约1%,主动脉磨蚀很罕见,有封堵器过敏的报道。此外,虽经导管封堵PFO 术后感染性心内膜炎发生率极低,但已有2 例报道,均行外科手术治疗。为了避免这种并发症,建议封堵器植入后6 个月内不进行牙科或其它侵入性手术。


 

推荐意见:


         经导管封堵PFO并发症(心脏压塞、房颤、肺栓塞)等很少见,不影响对封堵器植入的建议水平(Ⅰ类,A 级)。  


 


08

预防PFO 相关卒中事件复发的诊疗流程


对于临床上怀疑ESUS 患者,需进行PFO 和卒中的可能性评估和卒中复发风险的评估,同时需结合患者的年龄、出血风险、PFO 的解剖特点、卒中的危险因素、影像学特点、临床线索等进行综合评估,并由心内科、神经内科、影像科等进行多学科诊疗(multiple disciplinary team,MDT)后,按图1流程选择治疗方案。



 

推荐意见:


拟行经导管封堵PFO的患者,应常规行TTE,必要时行TEE 检查,以排除其他心源性卒中,评估PFO的解剖特点(Ⅰ类,C 级)。


拟行经导管封堵PFO的患者,应采用cTCD 或/和cTTE 检查作为对RLS的筛选评估,评估静息及Valsalva 动作后的RLS 多少(Ⅰ类,A 级)。


拟行经导管封堵PFO的患者,如果不能排除肺动静脉畸形通道来源的RLS,应进行cTEE 检查以评估微气泡来源(Ⅱa 类,A 级)。

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关键词:
卵圆孔未闭,封堵器,指南,预防,卒中,房颤

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