知识更新|麻醉与肿瘤复发

2021
06/28

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米勒之声
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知识要点:  

1. 围手术期与可能影响肿瘤细胞存活的多种因素有关,包括对手术的炎症和应激反应、相对免疫抑制以及麻醉剂、阿片类药物和其他围手术期药物可能的直接影响。

2. 挥发性麻醉药具有促炎作用,可能对癌细胞存活产生直接和间接影响,包括免疫抑制和缺氧诱导因子 (H1F1-A) 上调。然而,关于使用挥发性药物后癌症复发的实验室、动物和人类研究是相互矛盾的。

3.丙泊酚可能具有抗炎和抗氧化作用,可防止免疫抑制,并可能保持自然杀伤 (NK) 细胞的活性。

4. 区域麻醉可以通过减少对阿片类药物或挥发性麻醉剂的需求或减少对手术的应激反应来减少癌症复发。然而,没有高质量的临床证据证实有益效果。

5. 实验室研究表明,阿片类药物可能会影响转移或肿瘤生长。然而,阿片类药物的证据相互矛盾且不一致,关于围手术期阿片类药物影响的有限临床数据尚无定论。

6.尽管相关临床数据有限,但有强有力的体外证据表明全身性利多卡因对癌症复发具有保护作用。





肿瘤转移机制


 

 

 


虽然手术通常以治愈为目的进行,但肿瘤切除是转移的危险因素。肿瘤细胞扩散到循环中可能发生在手术之前、期间或之后,从而导致远处器官转移;即使手术切缘清晰,微小残留病灶可能仍然存在并迅速发展;疾病的局部传播可能发生在体腔内;并且肿瘤栓子可以通过淋巴系统传播。

当癌细胞能够逃避免疫系统、增殖并侵入组织时,就会发生转移。手术期间创造了致瘤生理环境,对肿瘤细胞存活有直接和间接影响的潜力。多种围手术期因素共同造成相对免疫抑制状态,包括手术应激反应、手术炎症反应以及麻醉剂、阿片类药物和其他围手术期药物的直接影响。低温和输血也会抑制免疫功能。

▌对手术的生理应激反应通过释放激素介质(例如儿茶酚胺、前列腺素和生长因子)引起相对免疫抑制 。前列腺素和儿茶酚胺可引起受体激活,从而增加癌细胞的转移能力。

与组织创伤相关的炎症会导致细胞因子(如白介素 6 和前列腺素,如前列腺素 E2)的释放,从而抑制自然杀伤 (NK) 细胞的活性。NK 细胞在围手术期至关重要,因为它们负责检测和破坏循环肿瘤细胞。

组织缺氧导致转录因子缺氧诱导因子 1-α (HIF1A) 的表达上调,这在促进血管生成、细胞增殖和转移的细胞通路中很重要。


 

 

 

麻醉的影响




麻醉剂对癌症影响的临床试验很难进行,因为患者需要联合使用麻醉药物。为了麻醉患者并提供镇痛,他们通常使用吸入剂和阿片类药物,或异丙酚作为麻醉剂和区域麻醉剂作为镇痛剂进行管理。在不提供围手术期疼痛缓解的情况下进行手术,或仅在区域麻醉下进行手术以分离出特定的麻醉方式来研究其效果,这在伦理上是困难的。  

2019 年发表了一项大型随机试验,该试验比较了两种不同的乳腺癌手术麻醉方案。大约 2100 名接受乳房切除术或广泛局部切除术伴腋窝清扫术的患者被随机分配接受区域麻醉/镇痛(丙泊酚镇静复合椎旁阻滞)或全身麻醉(七氟醚)与阿片类镇痛药)。接受区域麻醉和全身麻醉的患者之间的癌症复发率相似(风险比 0.97,95% CI 0.74-1.28),在中位随访 36 个月内,每组中都有 10% 的患者发生癌症复发。这些结果是否可以应用于接受其他癌症手术的患者,特别是更广泛或更痛苦的手术,尚不清楚。

吸入麻醉药物-实验室研究表明,挥发性麻醉剂可以通过一些潜在机制促进转移,包括挥发性药物对癌细胞的直接存活促进作用,以及抑制免疫细胞功能和杀死肿瘤细胞 。然而,这种作用的分子机制尚不完全清楚,吸入麻醉药物和不同癌细胞系之间存在相互矛盾的证据。

挥发性麻醉剂(即异氟醚七氟醚地氟醚、氟烷)也具有促炎作用。

挥发性药物可能会上调缺氧诱导因子,这可能会对围手术期的癌细胞产生细胞保护作用。

相比之下,一些研究表明挥发性物质的保护作用和不同癌症的不同结果。在一项研究中,七氟醚在肾细胞癌细胞中产生了对顺铂(一种化学治疗剂)的化学抗性;然而,在非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞中观察到了相反的效果。在另一项研究中,七氟醚通过 G1 期的细胞周期停滞来抑制乳腺癌细胞的增殖。

丙泊酚-丙泊酚是最常用的静脉内诱导剂,也常用于维持麻醉。在实验室研究中,丙泊酚通过直接调节癌细胞中的关键核糖核酸通路和信号传导而表现出抗肿瘤作用。丙泊酚还具有抗炎和抗氧化作用 ,可以防止围手术期免疫抑制。

体外研究已经证明丙泊酚在不同癌细胞系中具有多种抗肿瘤作用。

在一项关于麻醉剂对乳腺癌大鼠模型中自然杀伤 (NK) 细胞活性和转移的影响的研究中,丙泊酚不会抑制 NK 细胞活性或增加转移,而氟烷、氯胺酮和硫喷妥钠却能。

其他静脉麻醉药-氯胺酮和硫喷妥钠均表现出改变免疫的能力。已发现这两种药物均可抑制 NK 细胞活性。在大鼠模型中,发现氯胺酮比其他静脉注射药物更有效地诱导肿瘤转移。同一项研究表明,使用硫喷妥钠会增加转移,而丙泊酚具有保护作用。发现在人类乳腺癌细胞系上测试的氯胺酮可上调抗细胞凋亡蛋白的水平,可能会增加细胞侵入和增殖的能力。

吸入与静脉麻醉药比较-吸入与静脉麻醉药物的临床研究(主要是回顾性研究)报告的结果好坏参半,有些显示全静脉麻醉 (TIVA) 的有益效果,而另一些则显示与吸入麻醉剂相比没有效果。证明麻醉技术和长期肿瘤学结果之间的因果关系需要大型、前瞻性、随机国际试验。

静脉注射剂与吸入剂对癌症调节因子影响的体内研究报告了相互矛盾的结果。一项针对头颈癌切除术患者促癌基因表达的小型研究发现,接受挥发性药物治疗的患者 HIF1A 的表达显着增加 。相比之下,另一项针对乳腺癌手术患者的研究报告,在接受挥发性麻醉与静脉麻醉的患者中,促进癌症复发的调节性 T 细胞酶的表达没有差异。

区域麻醉/镇痛-区域麻醉或镇痛对癌症复发的影响尚不清楚。区域麻醉/镇痛可以通过多种机制减少癌症复发。

通过减少对手术的应激反应(通过疼痛控制或交感神经阻滞),通过减少对阿片类药物或挥发性药物的需求,或通过局部吸收的直接作用。

然而,没有高质量的人类证据证实局部麻醉对癌症复发的有益作用。区域麻醉/丙泊酚与七氟醚全身麻醉的大型国际随机试验/阿片类药物发现乳腺癌手术后的复发率相似。大多数其他现有研究都是回顾性或小型研究,荟萃分析包括异质性癌症、手术技术、患者人群和随访。

在许多研究中,对使用丙泊酚和椎旁区域技术或阿片类药物和挥发性技术进行乳腺癌手术的患者血清的免疫作用进行了检查。那些接受联合区域和静脉注射剂技术的人表明,免疫细胞浸润到乳腺癌组织的水平增加,癌细胞凋亡水平增加,并保留了 NK 细胞的活性。




麻醉期间辅助用药的影响


 

 

  

阿片类药物-实验室研究表明,阿片类药物可能通过多种机制影响转移或肿瘤生长。然而,阿片类药物的证据相互矛盾且不一致,关于围手术期阿片类药物影响的有限临床数据尚无定论。

临床前研究发现,部分而非所有阿片类药物具有免疫抑制特性,包括降低自然杀伤 (NK) 细胞的细胞毒性和中性粒细胞趋化性受损。

阿片类药物还可以与炎症细胞因子(白介素 [IL] 1、IL-4、IL-6 和肿瘤坏死因子)相互作用。在切除的乳腺癌组织的病理样本中,接受丙泊酚和椎旁麻醉技术的患者比接受阿片类镇痛全身麻醉的患者有更多的 NK 细胞和 T 辅助细胞浸润,这表明阿片类药物技术可能会抑制免疫激活。

阿片类药物可能通过其对 MOR 的作用直接影响癌细胞的生长。在一项针对乳腺癌患者的研究中,具有 MOR 基因多态性的患者在 10 年内降低了与癌症相关的死亡率 。

阿片类药物对癌细胞生物学的影响在各种阿片类药物之间是可变的和相互矛盾的,并且在某些情况下已被证明具有保护作用。在小鼠模型中,吗啡已被证明对乳腺癌具有抗肿瘤或抗转移作用。据报道,D,L美沙酮在胶质母细胞瘤 和白血病模型中具有抗肿瘤作用。

关于术中或术后阿片类药物对癌症复发影响的临床研究报告了相互矛盾的结果。实验和观察性研究的普遍趋势是,在癌症切除手术期间使用阿片类药物与负面的肿瘤结果相关。然而,2020 年的一项回顾性数据库研究表明,阿片类药物对乳腺癌亚型的潜在影响可能也适用于其他肿瘤 。在这项研究中,对 1100 多名三阴性乳腺癌 (TNBC) 女性切除的乳腺癌组织的特征进行了分析,发现较高的术中阿片类药物剂量与无复发生存率的改善相关(风险比 [HR] 0.93,95% CI 0.88-0.99,每增加10个吗啡毫克当量 [MME]),但与总生存率的改善无显著相关。

利多卡因-实验室和人体研究表明,局部麻醉剂具有抗炎特性 。利多卡因已被证明可降低炎症标志物 IL-1、肿瘤坏死因子-α 和 IL-8 的水平,此外还通过阻断肿瘤细胞上的电压门控钠通道或其他机制对癌细胞产生直接影响。在实验室研究中,利多卡因降低了癌细胞的活力和迁移,并提高了乳腺癌小鼠模型的存活率。

静脉注射利多卡因通常在麻醉期间作为多模式镇痛的一个组成部分给药。尽管相关临床数据有限,但有强有力的体外证据表明全身性利多卡因对癌症复发具有保护作用。

非甾体抗炎药- 几项回顾性研究表明,在癌症手术期间术中给予非甾体抗炎药(NSAIDs)可减少复发并提高生存率。一项对 720 名因癌症接受乳房肿瘤切除术伴或不伴腋窝淋巴结清扫术的女性进行的回顾性单一机构研究发现,术中使用酮咯酸或双氯芬酸与更长的无病生存期和总生存期之间存在关联。

长期使用阿司匹林和其他非甾体抗炎药与结直肠癌和其他一些癌症的死亡率降低有关。

α-2 肾上腺素能受体激动剂-α-2肾上腺素能受体可能在乳腺癌的发展中起作用。右美托咪定是一种选择性 α-2 肾上腺素能受体激动剂,越来越多地用于围手术期,特别是用于镇静的低剂量。低剂量可乐定是一种较老的 α-2 受体激动剂,被用作多模式阿片类药物保留镇痛的一部分。关于右美托咪定和/或可乐定与癌症复发的文献有限,在得出其使用结论之前需要进一步研究。

一项对 250 名接受 NSCLC 手术的患者的回顾性单中心研究报告称,术中接受右美托咪定的患者和未接受术中接受右美托咪定的患者的无复发生存期相似,但右美托咪定与降低的总生存期相关 。

一项关于右美托咪定在肺癌、乳腺癌和结肠癌大鼠模型中作用的实验室研究发现,肿瘤细胞滞留和转移呈剂量依赖性增加,这被认为是通过刺激 α-2 肾上腺素能受体介导的 。

在一项对大约 650 名接受乳腺癌或肺癌手术的患者进行的回顾性研究中,术中接受低剂量可乐定和未接受可乐定的患者的无复发生存期和总生存期相似。

β 受体阻滞剂-围手术期 β 受体阻滞剂对癌症复发的益处尚未确定。β 受体阻滞剂可在手术过程中使用,以抵消儿茶酚胺介导的手术应激反应效应。实验室研究报告了 β 受体阻滞剂的抗肿瘤作用,包括减少肝癌细胞的增殖 和与 NSAID 联合使用时保留 NK 细胞功能。在一项针对接受乳腺癌手术的患者的研究中,围手术期使用普萘洛尔可减弱与手术相关的调节性 T 细胞(抑制抗肿瘤免疫)的增加 。

β受体阻滞剂对癌症复发影响的临床研究尚无定论。2018 年对 27 项主要是回顾性研究(10 项围手术期,其余为流行病学研究)的荟萃分析发现,接受 β 受体阻滞剂治疗的患者和未接受治疗者的癌症复发率相似 。在某些肿瘤类型中可能产生有益影响,但数据的整体质量较低。

在 2015 年对乳腺癌患者进行的七项队列研究的荟萃分析中,β受体阻滞剂的使用与乳腺癌相关死亡风险降低相关(风险比 [HR] 0.50,95% CI,0.32-0.80),但与未使用 β 受体阻滞剂的患者相比,癌症复发和全因死亡率的风险相似。

地塞米松-糖皮质激素具有抗炎作用,可能有益于癌症复发,但也具有免疫调节作用,可减少癌细胞杀伤。地塞米松在麻醉期间被广泛使用,以预防术后恶心和呕吐,并作为镇痛的辅助手段。

没有足够的证据支持基于对癌症复发的担忧改变这种做法。

现有有限的实验室和临床证据相互矛盾。在一项涉及多种不同癌细胞系的临床前研究中,地塞米松与某些实体瘤细胞系的增殖增加有关,但与其他实体瘤细胞系的增殖无关。

糖皮质激素还广泛用于预防化疗引起的恶心和呕吐,并作为已知转移性癌症患者疼痛控制的辅助治疗,而不用担心病情恶化。

氧气-氧气在术后癌症复发中的作用尚不清楚。麻醉期间常规给予补充氧气;麻醉期间的氧气暴露总量应受到限制,0.3至0.4的吸入氧分数 (FiO2 ) 应为大多数患者提供足够的氧合和安全边际。

如上所述,组织缺氧与血管生成和肿瘤进展的重要机制有关。然而,高浓度氧也可能通过对血管生成的积极影响来促进肿瘤细胞的增殖和可能损害 DNA 的活性氧的形成 。这种机制很复杂,尚未完全阐明。

体外研究报道,暴露于高浓度氧气可增加乳腺癌细胞血管生成因子的迁移和分泌。




对临床实践的启发


 

 

  

来自实验室、动物和回顾性人类研究的证据表明,麻醉药物可能会影响癌症复发。然而,没有足够的证据表明为了降低接受癌症手术的患者的癌症复发风险而改变麻醉实践或使用特定药物。

相关阅读

文献学习|阿片类药物与前列腺癌过早生化复发:一项随机前瞻性临床试验

参考资料

www.uptodate.com

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
阿片类,乳腺癌,丙泊酚,手术期,麻醉

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