17岁男孩多发肺结节,肺癌遗传风险得小心

2021
07/02

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美中嘉和
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肺癌是否会遗传?这个问题大家都很关注。研究发现,EGFR基因上的一些可遗传的胚细胞突变,的确可能增加肺癌风险。

胚细胞突变和体细胞突变有何不同?

先给大家解释一下胚细胞突变和体细胞突变。

胚细胞突变:人的胚胎发育期就已经携带的基因变异,几乎全部遗传自父母。由于所有的人体细胞包括生殖细胞都携带这样的突变,因此也能遗传给后代。

体细胞突变:人体的细胞在后天生长发育过程中发生的变异,比如肿瘤细胞里的基因突变,这个只存在肿瘤细胞中,其他正常细胞则没有,也不会遗传给后代。

尽管肺癌的主要危险因素是吸烟,但如果一个患者存在EGFR基因的胚细胞突变,如T790M,V843I和P848L,那么这些突变就可能遗传给下一代,导致后代对肺癌有较高的易感性。


家族遗传的EGFR基因R776H胚细胞突变,17岁男孩多发性肺结节

一名42岁无吸烟史的女性因不适而入院,CT检查发现双肺多发结节,其中大部分为磨玻璃型结节。右肺中叶有一个0.94厘米X0.71厘米的病灶。

2020年5月7日,患者接受了手术治疗。病理检查显示为浸润性肺腺癌,病理分期为1A期。对患者的手术样本进行了基因检测,发现肺癌里有EGFR基因G719A体细胞突变,但是患者的胚细胞还存在EGFR基因R776H突变。

由于患者的病理分期为1A期,没有进行辅助治疗,但是最近一次随访发现了复发或转移的迹象。随后医生对患者的家族史进行了研究,发现患者的父亲因口腔癌去世,患者母亲在65岁时因为肺癌而去世,患者母亲的弟弟也因为肺癌而去世。

图1.患者检测到体细胞和胚细胞基因突变

由于患者有肺癌家族史,研究者对患者的母亲和儿子进行了基因测序,发现患者的儿子存在EGFR基因R776H胚细胞突变,不过患者母亲没有这个突变。

图2.患者直系亲属中出现肺癌及基因突变的家系图

2020年6月,患者17岁的儿子在CT影像学检查时发现双肺多发磨玻璃结节。由于孩子年龄不大,所以后期进行了定期的影像学检查,直到最近一次随访发现了病情进展迹象。

这个男孩的多发性肺结节,和EGFR R776位点的胚细胞突变很有可能有关联。以前也有案例报道,EGFR R776位点的胚细胞突变,可潜在影响肺癌易感性:

1. 一个白人家庭的母女确诊为肺鳞癌,她们的胚细胞突变都有EGFR基因的R776H 突变,她们的肿瘤细胞分别有EGFR基因的G719A突变和G719S突变。

2. 一名携带胚细胞EGFR基因R776G突变的患者,这个患者同时还有肿瘤细胞的L858R突变,发病时年龄仅为47岁。

EGFR R776H突变如何用药?

EGFR R776H也可能作为体细胞突变出现在肿瘤细胞里。

非小细胞肺腺癌里,EGFR基因突变的频率比较高。如果存在19号外显子缺失突变、21号外显子L858R点突变,那么患者对靶向治疗比较敏感。但是很多时候,肺癌患者通过二代测序,检测到了一些罕见的基因突变位点,针对这些位点的治疗用药往往是不太确定的,R776H就是这样的位点。

2020年2月14日,一名48岁无吸烟史的男性患者入院检查。体检时发现左上肺有肿块,CT影像学检查确定一个4.5厘米X4.4厘米的肿瘤病灶。纵膈和肺门淋巴结有多个肿大的淋巴结。PET-CT检查发现了多发性骨转移,病理确诊为IVB期。

患者进行了支气管镜活检,病理诊断为肺腺癌。经过二代基因测序发现了EGFR基因的21号外显子L861Q突变和R776H突变。随后还发现了TP53基因的F113V突变。检测到的EGFR基因突变位点都为罕见突变。患者使用了第二代靶向药物阿法替尼进行治疗。每天用药一次,每次40毫克。

阿法替尼的治疗效果很好,患者的肿瘤病灶很快缩小,在一个月达到了部分缓解(肿瘤病灶缩小超过30%)。

图3.患者经过阿法替尼治疗后的影像学检查和基因突变特征

在使用阿法替尼8个月之后,肺部肿瘤病灶变为了1.9厘米X1厘米,临床评估为可切除。患者后续接受了左上肺叶切除术,手术之后继续使用阿法替尼治疗,一直到2021年3月随访时,病情稳定。

另外有文献报道携带EGFR基因L861Q和R776H突变的患者,使用第一代靶向药物吉非替尼,病情稳定,但是无进展生存期仅为2.2个月。对比这个案例,出现这种EGFR罕见突变,应该使用第二代靶向药物阿法替尼。

小心EGFR基因的遗传突变

从这些案例报道里,我们能学到什么呢?如果是比较年轻的肺癌患者,在做基因检测时发现存在EGFR基因R776H的胚细胞突变,则需要非常小心。这种情况下应该提示其直系亲属进行基因检测,验证是否携带了该突变。尽管这个突变不是直接驱动肿瘤发生的突变,但是可能会间接促进EGFR基因的其他突变产生,进而导致肺癌。

最后,癌度提醒患者注意靶向药物的选择,如果存在EGFR基因的罕见突变,那么要选择使用第二代靶向药物阿法替尼或达克替尼。

作者 | 癌度医学部

来源 | 癌度

参考文献

[1] Guo T, et al.,Two cases of non-small cell lung cancer patients with somatic or germline EGFR R776H mutation, Lung Cancer (2021)


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关键词:
EGFR,细胞,肺癌

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