Roche携手Sarepta基因疗法挑战杜氏肌营养症

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在上期文章中，我们介绍了小分子药物relacorilant治疗库欣症的前沿进展。在罕见病治疗领域中，由于部分疾病的致病机理来源于遗传性的基因缺陷，所以基因治疗被行业寄予厚望。本文将着重介绍SRP-9001基因疗法在杜氏肌营养不良症中的最新进展。

No.1 杜氏肌营养不良症

杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）是一种罕见的、致命的神经肌肉遗传性疾病，遗传方式为X连锁隐性遗传。因其遗传特性，全球每5000名新出生男性中就会有1名罹患该病。DMD会导致患者进行性肌无力和消瘦，大多数患者在30岁时死于心肺功能衰竭。

DMD是由DMD基因突变引起的遗传性单基因疾病。DMD基因位于X染色体上，是已知最大的人类基因，由79个外显子组成，其编码的肌营养不良蛋白（dystrophin）含3685个氨基酸。作为细胞骨架蛋白重要组成部分的Dystrophin的缺失，会导致肌肉细胞稳定性被破坏。自1987年发现该基因以来，许多不同类型的突变都得到了证实，根据研究显示，外显子51（突变率14%）、外显子53（10.1%）、外显子45（9%）、外显子43（7.5%）和外显子44（7.1%）是导致DMD患病的前五位外显子突变。

肌营养不良蛋白基因结构及其与肌膜相互作用示意图

目前，全球共有6款针对DMD的治疗药物获批上市。其中4款反义寡核苷酸药物都利用了外显子跳跃技术，分别针对DMD基因的53、51和45号外显子，通过跳过突变外显子使细胞内产生一个较短的肌营养不良蛋白。较短的肌营养不良蛋白保留了大部分蛋白结合域，仍可发挥一定的功能。剩余两款小分子药物分别均由PTC Therapeutics研发，其中ataluren通过促进提前终止信号的转录，促进正常肌营养不良蛋白的表达。

No.2 SRP-9001产品特点与高额交易

在三款外显子跳跃技术药物获批上市后（前文表格中已述），Sarepta Therapeutics仍持续拓展其在DMD治疗领域中的布局。SRP-9001就是备受公司重视的一款基因治疗药物。

SRP-9001是一款以腺相关病毒（AAV）为载体的基因治疗产品，以对肌肉细胞具有高亲和力的AAVrh74为载体，可有效增强心脏及骨骼肌细胞中基因表达的MHCK7作为启动子，装载micro-dystrophin目的基因。micro-dystrophin包含dystrophin基因中与肌肉强度相关的SR2和SR3，以解决全长dystrophin长度过长的问题。

2019年底，Sarepta Therapeutics与Roche达成协议，Roche获得SRP-9001在美国以外地区的独家权利签署协议，并分担SRP-9001的全球开发成本。Sarepta Therapeutics将获得7.5 亿美元现金和 4 亿美元股权的预付款，以及未来可能高达17亿美元的里程碑付款。

临床结果

2018年12月，一项为期48周、随机、双盲、安慰剂对照、平行分配的II期临床试验（NCT03769116）启动，以评估SRP-9001在DMD患者中的安全性和有效性。2021年1月，公司公布的试验数据显示，试验共招募到41名4-7岁男性DMD患者，在接受SRP-9001治疗后，平均micro-dystrophin表达量（Western blot）达正常值的28.1%，蛋白荧光强度达正常值的63.7%，每细胞核拷贝数为1.56。达到了本次试验的生物学终点。

但在NSAA评分方面，SRP-9001表现不佳。与安慰剂相比，在治疗后48周，试验组的NSAA总评分改善表现优于安慰剂组，但未达到统计学显著标准（p=0.37）。

值得庆幸的是，在4-5岁年龄组在48周时，试验组与安慰剂组相比NSAA评分有显著性改善。后经公司分析，6-7岁试验组与安慰剂组的基线评分有较大差异，可能对试验结果造成了一定干扰。

此外，2021年5月，公司公布了一项开放标签、多中心、单组分配的I期试验（NCT04626674）初期结果显示，使用商业化材料生产的SRP-9001在11名受试者体内表现出较强的基因转导能力，平均每个细胞核有3.87个拷贝，接受治疗的患者的平均micro-dystrophin表达量（Western blot）达正常值的55.4%，荧光强度为基线的116.9%。

目前，除SRP-9001外，Sarepta Therapeutics仍有多款在研产品处于临床阶段，适应症集中于DMD、肢带型肌营养不良（LGMD）、黏多糖贮积症(MPS)等。

当前，基因治疗已成为多种罕见病的最具希望的潜在治疗方案，期待更加优化的基因载体、递送系统和技术路径为罕见病患者们带来疾病治愈的良药。

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