肿瘤治疗为什么效果不好?你所不了解的生理屏障 | 广济一周

2021
06/28

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浙大二院
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超声医学科

浙大二院黄品同教授和浙江大学申有青教授团队:

首个超声空化级联胞吞转运的相变脂质体,普适高效治疗低渗透性肿瘤



手术、放疗、化疗是治疗癌症的最主要手段。然而,手术仅能除肉眼可见的瘤体,而且很多患者因为肿瘤发现的晚,往往已错失手术切除的机会;化疗、放疗虽可以杀死癌细胞,但同时也会对正常组织造成损伤。因此,靶向治疗成为目前癌症治疗的一个非常活跃的研究领域。其中,纳米药物递送系统由于具有增效减毒的作用在肿瘤治疗中发挥着重要作用

 

随着研究的深入,通过静脉注射给药的纳米递送系统要有效到达肿瘤组织、肿瘤细胞需要克服血管壁屏障、组织屏障、细胞屏障以及胞内转运屏障等多重生理病理屏障。每一道屏障都会大大降低抗肿瘤药物的递送,最终影响肿瘤治疗的效果。因此,为实现疗效最大化,设计能够克服上述屏障的纳米药物递送系统是目前研究者们面临的挑战。


浙大二院黄品同教授和浙江大学申有青教授团队:首个超声空化级联胞吞转运的相变脂质体,普适高效治疗低渗透性肿瘤


低渗透性肿瘤(胰腺癌、脑胶质瘤等)EPR效应(渗透滞留效应)不显著,使得纳米药物难以有效地在肿瘤内富集和渗透,极大降低了纳米药物的肿瘤治疗效果。


低渗透性肿瘤主要有两方面的生物屏障:

一是肿瘤微环境中的细胞外基质稠密、间质组织增生,限制了纳米药物的深部渗透;

二是肿瘤内间质液压较高,限制了纳米药物从血液循环到肿瘤组织的渗透。


因此,如何同时克服低渗透性肿瘤的两道生物屏障增强纳米药物在肿瘤内富集和深部渗透以提高临床疗效是抗肿瘤纳米药物研究中需要解决的难题。


近日,浙大二院黄品同教授和浙江大学申有青教授团队联合研发了一种超声空化级联胞吞转运的相变脂质体(SCGLN,其具有在超声波刺激下由纳米脂质液滴转变为脂质微泡、又从脂质微泡转变为纳米脂质体的粒径转变特性,同时具有在肿瘤微酸环境催化下由荷带负电势转变为正电势的电荷反转特性,其能够增强实体瘤的药物富集和深部渗透,普适高效治疗低渗透性肿瘤


SCGLN由脂质材料二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二甲基马来酸酐修饰的1, 2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-赖氨酸和反油酸吉西他滨(既是脂质膜组分又是抗肿瘤药物)组成,并包裹全氟戊烷液滴(图1A)。经尾静脉注射后,在肿瘤部位超声辐照(功率2 W/cm2、频率3 MHz、占空比 50% ),全氟戊烷在超声诱导下液气相变,使纳米脂质液滴状态的SCGLN转变为脂质微泡状态的SCGLN,此时微泡的超声空化效应打破肿瘤血管内皮屏障、扩张内皮间隙,同时微泡破裂后的脂质膜碎片重新组装成更小粒径的纳米脂质体SCGLN,SCGLN随后经被扩张的内皮间隙进入肿瘤组织,在肿瘤微酸环境中发生电荷反转实现阳离子化,SCGLN最后以阳离子化诱导的胞吞转运方式不断跨肿瘤细胞主动运输到肿瘤实质,实现吉西他滨的肿瘤深部渗透递药(图1B)。

图1. SCGLN的构建、响应机理和递药机制示意图


实验结果显示:在皮下和原位胰腺癌动物模型中,SCGLN均具有优异的肿瘤富集和深部渗透递药特性;胰腺癌肿瘤血管渗透实时成像中,超声辐照时SCGLN能够快速从肿瘤血管腔弥漫进入肿瘤外围并不断深部渗透到肿瘤实质;采用扫描电镜分析血管超微结构,SCGLN在肿瘤血管内经超声辐照后,血管内皮细胞间隙被显著打开;在胰腺癌和脑胶质瘤动物模型的肿瘤治疗实验中,SCGLN普适高效抑制肿瘤生长,具有显著优于单独使用化疗药吉西他滨的抗肿瘤效果。


该研究针对纳米药物在低渗透性肿瘤富集低和渗透差的问题,提出超声空化效应级联胞吞转运作用克服血管内皮细胞/肿瘤微环境屏障的主动运输策略,增强纳米药物的肿瘤富集和深部渗透,普适提高纳米药物对低渗透性肿瘤的治疗效果。


该研究成果以“Ultrasonic Cavitation-Assisted and Acid-Activated Transcytosis of Liposomes for Universal Active Tumor Penetration”为题在线发表于《Advanced Functional Materials》期刊(IF=16.9)。浙江大学医学院附属第二医院黄品同教授、浙江大学化学工程与生物工程学院申有青教授、周珠贤副教授为文章共同通讯作者,团队成员王国伟博士后(现已入选浙江大学科创百人计划)为文章第一作者。该工作得到国家重点研发计划项目(No.2018YFC0115900)、国家自然科学基金(No.82030048、81527803、81420108018、21875211)和中国博士后基金(No.2020T130594)的资助。



参考文献(向上滑动阅览)


Guowei Wang,†Chao Zhang,†Yifan Jiang, Yue Song, Jifan Chen, Yu Sun, Qunying Li, Zhuxian Zhou,* Youqing Shen,* and Pintong Huang*.Ultrasonic Cavitation-Assisted and Acid-Activated Transcytosis of Liposomes for Universal Active Tumor Penetration. Advanced Functional Materials, 2021, 202102786.



本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
渗透性肿瘤,胰腺癌,脂质体,肿瘤,生理,效果

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