用“虚拟患者”进行临床试验，科学家首次证实其与传统真人试验一样有效

2021-06-28 学术头条

临床试验是药物开发过程中至关重要、不可或缺的一环，然而它同时也是整个临床实验中最复杂、耗时最长、耗费资金最大的一环。

撰文：ZS 编审：王新凯

临床试验是药物开发过程中至关重要、不可或缺的一环，然而它同时也是整个临床实验中最复杂、耗时最长、耗费资金最大的一环。

进入 21 世纪以来，随着传统化学药物的研发进入瓶颈，新药研发的成本正在快速攀升。 2003 年，单个新药研发的成本为 8 亿美金，而在 2016 年，成本已经飞涨至 26 亿美金。

此外，传统临床试验必须招募人体受试者，尽管大量的临床前研究已经初步证明了受试药物的安全性，但是由于人体的复杂性且任何药物理论上都有一定的副作用，因此人体试验不可避免的会对受试者造成一定的伤害。

近日，来自英国利兹大学计算机学院生物医学计算成像和模拟技术中心的 Alejandro F. Frangi 教授带领的研究团队，成功使用 “虚拟人群” 评估了分流器在脑动脉瘤中的效果，仅用了数月时间，就复现了 3 项真实临床实验的结果。

这一研究也首次证实了使用计算机建立的虚拟患者模型来进行临床实验与传统临床实验一样有效。

该研究以 “In-silico trial of intracranial flow diverters replicates and expands insights from conventional clinical trials” 为题，发表在最新一期的 Nature Communication 杂志上。英国利兹大学计算机学院生物医学计算成像和模拟技术中心 Ali Sarrami-Foroushani 教授为本研究第一作者，Alejandro F. Frangi 教授为本研究通讯作者。

对于这一研究结果，负责此研究的 Frangi 教授表示，“我们的研究证实了计算机模拟人体试验的巨大潜力， 通过计算机模拟人体临床试验不仅可以复现传统临床试验的结果，而且计算机模型的时间成本和资金成本都非常低。 例如，传统的临床试验从设计到完成需要 5-8 年的时间，而计算机模型一般可以在不到 6 个月的时间内完成。”

计算机模拟临床实验

在新药研究的过程中，临床研究是监管部门要求的必不可少的环节，包括临床前动物试验和临床人体试验。然而动物实验往往并不能准确预测药物在人体中的反应，同时这些新药不可避免会给受试人体带来副作用。由于这些因素，科学家正积极探索替代方法。

计算机建模是很有希望实现这一目的的技术之一。这项 “硅基” 技术通过模拟人体生理来预测新药在人体中的行为、药物作用的位置，乃至可能的副作用。

据此，研究人员可以在进行动物实验之前改良药物结构，筛除毒性过强、不太可能起效的化合物，从而减少实验动物的用量。近年来，随着药物生理作用研究数据库的大幅扩张，几乎所有的制药公司都在新药研发过程中常态化使用计算机模型。

相比于传统方法，计算机模拟试验的好处主要有 5 点。

第一，它能够在动物试验或动物研究之前获得更多的数据；

第二，它能够将试验队列任意扩展至罕见、极端或难以招募表型的患者；

第三，它可以直接比较同一虚拟群体中两种替代疗法的效果；

第四，在实际具有挑战性的条件下直接评估医疗设备的可行性；

第五，它还能减少新药研发所需的动物和人类数量，完善长期研究结果，减少患者痛苦。

目前，多个国家的药物和医疗设备监管机构，例如 FDA 等正在积极与生物医学建模和模拟机构合作，准备将计算机模拟的试验数据纳入监管程序或传统临床实验中，作为评估依据。

“虚拟人群” 进行临床实验靠谱吗？

计算机模拟试验的出现，有望彻底改变临床实验的进行方式，减少开放新医疗设备和药物的时间及成本，并减少临床试验对人类和动物的伤害。

虚拟患者群体的开发主要依据临床数据库，首先设定虚拟试验者的年龄、性别和种族，然后用数字模型模拟疾病对这些虚拟患者机体的影响，例如解剖学、物理学、生理学以及血液生化作用的影响，最后使用这些虚拟患者来进行试验，模拟治疗和干预措施的影响。

为了验证虚拟患者进行临床试验是否有效，Frangi 教授选择利用模拟试验来评估分流器有效性，并调差模拟试验能否复制真实临床试验的结果。

分流器是一种小型柔性网状管，医生一般通过导管将其引导至动脉瘤部位。一旦就位，分流器将沿着血管引导血液减少动脉瘤血流量，启动凝血过程，最终切断动脉瘤血液循环，从而治愈动脉瘤。

为了证明虚拟模型的有效性，研究人员必须评估计算机模拟试验结果是否与之前三项经典的分流器有效性研究主要结果相一致。

研究人员首先从临床数据库中提取了真实患者数据，构建了一个个虚拟的患者人群，确保虚拟患者在年龄、性别和动脉瘤特征方面与真实分流器临床试验中使用的患者非常相似。

随后，研究人员利用计算机模型，分析分流器植入后如何影响虚拟患者的血流。通过分析每个患者的不同生理指标，例如血压等等，并对虚拟患者亚组进行分析。

图 | 计算机试验的工作流程

最终，计算机模拟试验设计了 82 个虚拟参与者。而传统三大临床实验（PUFS、PREMIER、ASPIRe）分别有 109、141、207 名患者。计算机模拟试验的结果预测，血压正常的患者通过分流器治疗，将有 82.9% 的可能性成功。

在传统临床实验中，正常血压人群成功治疗的比例分别为 86.8%、74.9%、76.8%，计算机模拟试验结果与这三项传统临床研究的结果在统计学意义上没有差异。由次可见，虚拟临床实验的确可以复现传统临床实验结果。

此外，在模拟实验中，研究人员还可以随时调整计算机模型，随时验证自己的判断。例如，通过对不同生理条件下动脉瘤血液中的物理学和凝血建模，研究人员能否识别出中风风险较高的亚组，其中复杂形状大动脉瘤患者出血性中风的风险较高，而高血压亚组患者卒中风险较高。

对此，Frangi 教授表示，“计算机模拟人体试验提供了一个虚拟试验的机会，可以充分探索传统临床试验无法研究的问题，只需根据自己的要求调整模型参数即可。 通过计算机模型，临床医生和患者可以更安全、更及时地获得新的治疗技术。 在某些情况下，计算机模拟试验甚至可以在不到 6 个月的时间中完成，相比于传统临床实验的 5-8 年，大大缩短了新产品研发的时间。”

参考资料：

http://www.leeds.ac.uk/news/article/4848/huge_potential_in_virtual_clinical_trials

https://www.nature.com/articles/s41467-021-23998-w