【衡道丨AI 】在乳腺癌领域，病理人工智能的三大应用

人工智能是精准医学时代重要的发展方向。大数据的发展、医疗资源的紧缺、诊疗模式的转变为人工智能发展提供了很大的机遇。目前，人工智能已在医学影像、病理、辅助决策系统等方面取得了一定的进展。

在乳腺癌领域，病理人工智能已经取得了一定的研究成果。其主要研究分为以下三个方向：细胞层级的核分裂象检测；区域层级的肿瘤区域检测与分割等；针对免疫组化的量化分析，如HER2 Score、H-Score 自动判读。

世界卫生组织 (WHO) 最推荐的乳腺癌分级系统是诺丁汉分级系统 [1]。它涉及三个生物标志物：小管形成、核多形性评分和有丝分裂（即核分裂过程中的细胞）计数。由于癌症的扩散与细胞分裂高度相关，因此检测组织病理学图像中的有丝分裂细胞并对其进行计数是评估转移风险的最重要指标之一。通常，病理专家在高倍场 (HPF，High Power Fields) 上手动标记核分裂象。然而，因为单个全尺寸切片图像 (WSI，Whole Slide Image) 可能包含大量 HPF，有丝分裂的手动注释是一项非常耗时的任务。此外，由于有丝分裂细胞的形态学差异较大，人工检测通常容易出错。因此，使用AI技术自动化这个过程对于减少病理医生的劳动力非常重要。

 

基于病理人工智能的核分裂象检测

目前，针对核分裂象检测已经有多个国际的学术挑战赛举办，并吸引了全球数百只团队参与。最新的挑战赛则是希望人工智能算法能够检测不同扫描仪产生的数字切片，提升算法在核分裂象检测这一任务的普适性。

虽然乳腺癌患者的预后总体良好，平均5年总生存率为90%，10年生存率为83%，但在乳腺癌转移时预后明显恶化。局部乳腺癌的五年生存率为99%，但在区域（淋巴结）转移的情况下降至85%，在远处转移的情况下仅为26% [2]。因此，确定是否存在转移以进行充分治疗和获得最佳生存机会至关重要。病理医生会通过检查被苏木精和伊红 (H&E) 染色的切片判断其TNM分期。来自内梅亨大学医学中心的研究者们通过两届竞赛（CAMELYON16 and CAMELYON17 challenges (Cancer Metastases in Lymph Nodes Challenge)），将这一问题带到了人工智能领域。著名的病理人工智能企业Path AI的创立，正是因为其初创团队获得了CAMELYON16竞赛的第一名。

基于病理人工智能的淋巴结转移检测

针对乳腺癌免疫组化，存在着大量的定量判读。在大约 20% 的浸润性乳腺癌中发现人表皮生长因子受体2 (HER2) 蛋白过度表达和/或 HER2 基因扩增。它是HER2 靶向治疗治疗获益的唯一预测标志物，因此，HER2 检测是病理学新诊断乳腺癌的常规做法。作为半定量分析，HER2的判读常常会出现intraobserver/interobserver差异的问题。因此，在针对乳腺癌的免疫组化方面，针对HER2的智能定量判读的也吸引了不少研究者。

 

基于病理人工智能的免疫组化检测判读

此外，作为判读核阳的免疫组化的指标，H-Score也被大量利用在针对乳腺癌免疫组化判读之中，如诺丁汉预诊系数+（NPI+， Nottingham Prognosis Index Plus）。其更复杂的计算方式极其容易导致病理医生的主观判读误差。因此，基于人工智能的计算机辅助H-Score定量判读也是一大研究热点。

衡道医学病理诊断中心医疗大数据与人工智能研发中心在针对乳腺癌的病理人工智能方向也有多年的积累。2019年初在IEEE Transactions on Medical Imaging （TMI）上发文，研究正提出了一种针对乳腺癌的端到端的深度学习系统。通过该系统就可以直接从乳腺癌患者的免疫组化切片图像得到免疫组化评分，同时该预测模型的评分与经验丰富的病理医生的评分具有非常高的一致性。该过程中包括的技术有完全卷积网络、颜色去卷积及多阈值技术等。

2020年，将注意力机制应用到乳腺癌病理图像中，解决超大分辨率的WSI图像的高计算复杂度问题。这篇文章中的方法能减少分类网络的工作量，使得更多有意义的选择区域能被分类网络用于训练，从而使得整个训练过程更稳定和高效。同时将乳腺癌肿瘤区域分类的准确度进一步提高到了98%。该篇文章同样发表在医学影像顶级期刊TMI上。

目前，由衡道医学病理诊断中心自主开发的乳腺癌核分裂象检测算法已经正式在大规模临床数据上测试运行。

参考文献：

[1] C. W. Elston and I. O. Ellis, ``Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: Experience from a large study with long-term follow-up,'' Histopathology, vol. 19, no. 5, pp. 403_410, Nov. 1991.

[2] Howlader, N., et al. "Cancer Statistics Review, 1975-2014-SEER Statistics, National Cancer Institute." SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014 (2016).

[3] Liu J, Xu B, Zheng C, et al. "An end-to-end deep learning histochemical scoring system for breast cancer TMA." IEEE transactions on medical imaging 38.2 (2018): 617-628.

[4] Xu B, Liu J, Hou X, et al. "Attention by selection: A deep selective attention approach to breast cancer classification." IEEE transactions on medical imaging 39.6 (2019): 1930-1941.