【1030】晚期激素受体阳性乳腺癌患者接受哌柏西利和他莫昔芬治疗后血浆外泌体的深层蛋白质组学分析

First Author：Xiuyuan Ma, University of Illinois at Chicago,Chicago, IL

背景：在激素受体（HR）阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌（BC）中，将CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）与内分泌治疗（ET）结合使用，可使中位无进展生存期加倍，但最终会出现耐药性和疾病进展。对于大多数患者来说，耐药机制尚不清楚。外泌体是膜结合的细胞外囊泡，包含脂质、蛋白质和核酸，并作为细胞间通讯的一种形式从肿瘤中释放出来。外泌体可以从血浆中回收，对其物质进行分析可以动态读出癌细胞中激活的生物途径。血浆外泌体的蛋白质组学分析可深入了解CDK4 / 6i-ET治疗期间出现的耐药机制。

方法：十大癌症研究联盟进行了一项单臂哌柏西利联合他莫昔芬作为晚期HR+/HER2- BC （NCT02668666）一线治疗的II期试验。在基线、疾病进展和研究治疗期间的时间点，从研究参与者（n = 49）的Streck试管中收集全血。血浆在收集后48小时内分离并储存在-80℃。使用市售试剂盒和超速离心从解冻的血浆中分离外泌体。优化了外泌体的提取和纯化以回收蛋白质。对纯化的外泌体进行蛋白质组学分析，并用TMT10（串联质谱标签10plex）标记，并用QExactive HF质谱仪定量。超灵敏质谱提供了外泌体蛋白的深层蛋白质组学覆盖，并检测了各种翻译后修饰（PTM）。我们实验室开发的途径使用改进的SEQUEST/ProLuCID数据库搜索引擎和Percolator数据过滤工具链来分析数据。在基线、最佳反应和进展时测定外泌体蛋白表达。

结果：通过我们的超灵敏蛋白质组学方法，我们从低至100 ng的纯化外泌体中检测出500多种外泌体蛋白质。将患者样品与健康供体样品进行比较时，观察到外泌体特异性标记物的大量富集。与以前的报告一样，在BC患者的样品中发现了表面糖蛋白（例如CD44）的富集。超敏蛋白质组学还检测到PTM，包括磷酸化，甲基化，氧化，脱酰胺和糖基化。将提供差异蛋白质组学和PTM图谱，比较从基线和进展期应答患者收集的样本。

结论：我们的创新方法在CDK4/6i-ET治疗期间提供了浆外泌体蛋白质组学信息的图像。这种强有力的方法可能为治疗过程中出现的耐药机制提供新的见解。这项研究由辉瑞公司资助。

临床试验信息：NCT02668666

研究发起人：Pfizer, inc.

参考文献：Xiuyuan Ma,et al.Deep proteomic analysis of plasma exosomes in patients with advanced,hormone receptor-positive breast cancer treated with palbociclib andtamoxifen..2021 ASCO, abs 1030.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1031】应用NCI SEER数据库对乳腺癌脑转移患者亚型特征和生存率的回顾性研究

First Author：Monika Devanaboyina, The University of Toledo College of Medicine and Life Sciences, Toledo, OH

背景：乳腺癌脑转移（BCBM）与乳腺癌（BC）所有转移类型中最差的预后有关。根据乳腺癌亚型的分层对乳腺癌脑转移的相关因素进行分析有助于早期发现转移。

方法：应用美国国立癌症研究所肿瘤监测，流行病学及结局项目数据库，识别了在BC诊断时年龄至少20岁且时间从2010-2017年之间的1268例乳腺癌脑转移患者和已知的临床亚型（580例 HR+/ HER2-、225例 HR+/HER2+、176例 HR-/HER2+和287例 HR-/HER2-）。使用Chi-Square和Kaplan-Meier方法分析基线特征和生存率。

结果：HR-/HER2+ BC患者最有可能出现BCBM，与所有BC患者相比（患病率分别为13.9%和4.7%；p＜0.001）。进一步分析表明，与HER2-患者相比，HER2+患者出现BCBM的优势比为2.52（95%CI：2.24-2.84）。有趣的是，在年龄20-39岁的HR-/HER2+ BC患者中，BCBM组的脑转移率高于所有HR-/HER2+乳腺癌患者（28% vs 7.6%；p＜0.001）。在HR-/HER2+非洲裔美国人中也有同样的趋势，与所有具有相同亚型的BC病例相比，BCBM组的脑转移率更高（14.3% vs 5.9%；p＜0.001）。在调查保险人口统计后，与所有HR-/HER2+ BCBM患者相比，HR-/HER2+ BCBM未投保患者的脑转移率更高（14.8% vs 6.4%；p=0.001）。在检查TNM状态时，发现脑转移与肿瘤和淋巴结状态增加之间存在显著相关性。与同一亚型的所有BC患者相比，HR-/HER2+ BCBM的T4或N3状态患者的转移率更高（p＜0.001）。生存结果分析显示HR-/HER2+ BCBM患者的中位总生存期为12个月。下表显示的结果显示HR-/HER2-BCBM患者的5年生存率最低，而HR/HER2+ BCBM患者的5年生存率最高。

结论：这项SEER数据库研究深入了解了2010年至2017年美国BC临床亚型（特别是HR-/HER2+）的人口统计学、临床变量和结果。与普通BC人群相比，高危人群中的HR-/HER2+乳腺癌患者应意识到脑转移率的增加，因为在HR-/HER2+队列中早期发现脑转移可以提高患者的生存率。

参考文献：Monika Devanaboyina,et al. A retrospective study of characteristics and survival in patients with breast cancer brain metastases classified by subtype using NCI SEER registry..2021 ASCO, abs 1031.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1032】通过CAR-T细胞治疗靶向MDSCs克服乳腺肿瘤微环境

First Author：Saisha Abhay Nalawade, Baylor College of Medicine, Houston, TX

背景：利用CART细胞（CARTs）成功靶向实体瘤如乳腺癌（BC）已被证明具有挑战性，主要是由于免疫抑制肿瘤微环境（TME）。骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）抑制CART的功能和乳房TME内的持久性。我们为BC生成靶向肿瘤表达粘蛋白1（MUC1）的CART细胞（Bajgain P et al, 2018）。为了增强MUC1 CARTs的扩增和持久性并调节抑制性TME，我们开发了一种新的嵌合共刺激受体TR2.4-1BB，编码一种来源于肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2 （TR2）单克隆抗体和4-1BB内域的单链抗体。我们推测与TME驻留的MDSCs上表达的TR2结合将导致MDSCs凋亡和CART共刺激，促进肿瘤部位T细胞的持续和扩增。

方法：将未转导（NT）和TR2.4-1BB转导的T细胞分别与重组TR2.4-1BB作用，用ELISA法检测NFκB的核易位。体外产生的骨髓基质干细胞的功能通过抑制试验确定。体外CART/共刺激受体T细胞功能通过在有或无MDSCs的情况下使用MUC1+肿瘤靶点的细胞毒性试验来测定。体内抗肿瘤活性的评估采用MDSCs富集的荷瘤小鼠，使用卡尺评估肿瘤体积和生物发光成像跟踪T细胞。

结果：NFκB核易位仅见于TR2.4-1BB细胞。MDSCs显著显著降低了50±5%的T细胞增殖与单独培养的T细胞相比，IFNγ产生量减少了一半。此外，MDSCs的存在，使MUC1 CARTs对MUC1+BC细胞系的细胞毒性降低了25%。然而，TR2.4-1BB在CAR.MUC1 T细胞上的表达诱导MDSC凋亡，从而恢复了在TR2.4-1BB存在下CAR.MUC1对MUC1+BC系的细胞毒活性（67±8.5%）。在接受肿瘤MDSCs的小鼠中，由于血管生成增强和成纤维细胞聚集，肿瘤生长大约比单独接受肿瘤的小鼠增加两倍。用MUC1.TR2.4-1BB载体治疗这些富含MDSC的肿瘤，可显著降低肿瘤生长（24.54±8.55 mm3）与CAR.MUC1（469.79.9±81.46mm3）或TR2.4-1BB（434.86±64.25 mm3）T细胞（T细胞注射后第28天）。治疗也改善了肿瘤部位的T细胞增殖和持久性。因此，导致可忽略的转移证明了CARTs消除肿瘤和防止扩散的能力。我们在HER2+ BC模型中使用HER2.TR2.4-1BB CARTs观察到类似的结果。

结论：我们的研究表明，共表达TR2.4-1BB受体的CARTs对BC肿瘤具有较高的抗肿瘤潜能，并能诱导MDSCs浸润，从而导致TME重塑和肿瘤部位T细胞增殖。

研究发起人：CPRIT

参考文献：Saisha Abhay Nalawade,et al. Overcoming the breast tumor microenvironment by targeting MDSCs throughCAR-T cell therapy.2021 ASCO, abs 1032.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1033】通过循环肿瘤DNA（ctDNA）下一代测序（NGS）揭示ESR1和PIK3CA密码子变异对转移性乳腺癌（MBC）临床表型的不同影响

First Author：Lorenzo Gerratana, Department of Medicine-Hematology and Oncology,Feinberg School of Medicine, Northwestern University; Department of Medicine （DAME）, University of Udine, Chicago, IL

背景：内分泌治疗（ET）可引起ESR1基因改变，不仅影响治疗抵抗，而且影响临床表型。我们先前证实了液体活检在描述MBC转移行为方面的潜力。本研究的目的是探讨主要ESR1和PIK3CA密码子变体的不同临床表型。

方法：该研究回顾性分析了2014年至2020年间在Northwestern University （Chicago, IL）, Massachusetts General Hospital （Boston, MA）, CRO National Cancer Institute （Aviano, IT） and ASUFC Hospital （Udine, IT）开始治疗前，通过NGS对501名MBC患者（pts）进行ctDNA特征分析的队列。通过校正位点和ESR1/PIK3CA状态的逻辑回归分析，探讨了临床特征与ESR1和PIK3CA密码子变异之间的联系。通过Cox回归分析无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。

结果：501例患者中，289例（58%）被诊断为MBC激素受体阳性（HRpos），MBC HER2阳性114例（23%），MBC三阴性93例（19%）。ESR1基因突变71例（14%），PIK3CA基因突变154例（31%）。最典型的ESR1基因突变出现在密码子380（9%）、536（23%）、537（34%）和538（34%）中，而密码子542（19%）、545（21%）和1047（60%）的改变是PIK3CA最常见的。如预期那样，ESR1突变只在先前暴露于ET的HRpos患者中发现（P＜0.001）。PIK3CA无显著差异。经多变量分析，ESR1突变与肝和骨转移高度相关（OR 3.31，P＜0.001和OR 5.09，P＜0.001）。此外，在该队列中观察到与肺相关（OR 2.07，P=0.010）。经多变量分析，密码子537突变与骨受累（OR 12.97，P=0.014）、密码子538与肝脏（OR 4.73，P=0.010）及密码子536与软组织（OR 5.84，P=0.006）及肝脏（OR 4.06，P=0.048）相关。PIK3CA突变与骨转移（OR 2.61，P＜0.001）和肺转移（OR 1.62，P=0.044）相关。具体而言，密码子1047突变是主要驱动因素（OR 3.14，P=0.001和OR 1.97，P=0.019）。在HRposMBC中，ESR1密码子537和538的基线突变对OS有负面影响（HR 3.73，P＜0.010和HR 2.99，P＜0.021），而密码子380和536对PFS有负面影响（HR 18.98，P＜0.001和HR 2.60，P=0.015）。在PIK3CA基因变异中未观察到影响。

结论：本研究显示ESR1和PIK3CA基因变异具有不同的肿瘤生物学特性。随着新的选择性雌激素受体降解剂（SERDS）和PIK3CA抑制剂作为新的ET选择在MBC中的发展势头，这些结果强调了ctDNA NGS在反映肿瘤生物学特性方面的重要作用。

研究发起人：Lynn Sage Breast Cancer Foundation, OncoSET, Ricerca Finalizzata - Italian Ministry of Health.

参考文献：Lorenzo Gerratana, et al.Uncovering the differential impact of ESR1 and PIK3CA codon variants on the clinical phenotype of metastatic breast cancer （MBC） through circulating tumor DNA （ctDNA） next-generation sequencing （NGS）. 2021 ASCO, abs 1033.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1034】转移性乳腺癌Ras-MAPK通路的分子特征

First Author：Justin Wayne Wong Tiu-lim, USC Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA

背景：Ras-MAPK通路是多种癌症中已知的肿瘤发生驱动因素和治疗靶点。这种途径的改变与肿瘤免疫原性降低有关。然而，Ras-MAPK的分子改变在乳腺癌中很少见，其临床意义尚不清楚。由于突变状态与转录活性不准确相关，MAPK途径活性评分（MPAS，Wagleetal.，2018，npj Precision Medicine）表明MAPK活化，并与MEK（MEKi）或BRAF抑制（BRAFi）反应相关。我们的目标是确定Ras-MAPK分子改变的频率，并与MBC中MAPK通路的激活相关。

方法：在Caris生命科学中心对6464例BC标本进行了全面的分子检测。分析包括下一代DNA测序（592基因组，NextSeq；全外显子组测序，NovaSEQ），RNA（NovaSEQ，全转录组测序，WTS）和IHC。通过mRNA分析评估MPAS和免疫细胞分数（ICF，Quantiseq）。使用了Wilcoxon, Fisher’s exact, or Dunnett’s test。所有结果均有统计学意义（p<0.05）。

结果：RAS基因的主要改变是先突变后扩增，未检测到融合（见表）。只有0.17%的肿瘤有KRAS G12c突变。MPAS评分最高的是KRAS突变体（mut）、HRAS mut（Q61，G1213）、BRAFV600（1类）mut和NRAS Q61 mut（表），因此用于确定基因组MAPK激活肿瘤（GMAT）。与野生型（WT）相比，GMAT具有更高的PD-L1表达、TMB和MSI/dMMR。GMAT的B细胞较少（3.4% vs 4.4%），M1巨噬细胞较多（4.4% vs 3.4%）和中性粒细胞较多（5.5% vs 2.7%），而NK细胞较少（2.3% vs 3.0%），仅HR肿瘤中的MSDCs较WT多（0.9% vs 3.0%）。与野生型（WT）相比，GMAT肿瘤中PIK3CA的突变率（mr）较高（HR+：57.3% vs 40%；HR-：41.9% vs 17.9%）。HR+肿瘤中MSH3的mr较高（11.8% vs 0.6%），而HR-肿瘤的PIK3R1的mr较高（9.6% vs 3.8%），RhoA的mr较高（5.3% vs 0.5%），DNA修复基因的mr较高（TERT，18.2% vs 1.0%；ARID1A，18.2% vs 5.9%；PRKDC，3.9％vs 0），TP53 mr更低（54.5％vs 85.8％）。

结论：我们的研究表明，RAS、BRAF和MEK1突变与MAPK通路激活相关，表明从MEKi或BRAFi中获益。GMAT需要进一步研究针对RAS-MAPK途径和免疫检查点抑制剂的组合。

研究发起人：U.S. National Institutes of Health.

参考文献：Justin Wayne Wong Tiu-lim, et al.Molecular characterization of the Ras-MAPK pathway in metastatic breast cancer. 2021 ASCO, abs 1034.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1035】细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂SHR6390联合吡咯替尼和来曲唑治疗人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）、激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌（MBC）：Ib期研究结果

First Author：Jian Zhang,Department of Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China

背景：HER2靶向治疗和内分泌治疗（ET）相结合已被证明是一种合理的治疗方法，推荐用于HR+/HER2+ MBC的高选择性患者。CDK4/6抑制剂可以在多个患者来源的异种移植模型中增强HER2靶向治疗的敏感性，并在HER2+乳腺癌的转基因模型中延迟肿瘤复发。这项Ib/II期研究的目的是研究联合应用CDK 4/6抑制剂的安全性和有效性。报道了Ib期结果。

方法：符合一线或二线治疗条件的HR+/HER2+ MBC患者入选，并口服来曲唑、吡咯替尼和新型CDK4/6抑制剂SHR6390。在“3+3”剂量探索阶段，来曲唑以2.5mg/d的固定剂量给药，吡咯替尼和SHR6390最初分别以400mg/d和125 mg/d的剂量给药（LevelI）。如果初始剂量水平可以耐受，随后的pts被分配到更高的水平（LevelH），使用400 mg/d的吡咯替尼和150mg/d的SHR6390否则，同时使用400mg/d的吡咯替尼和100mg/d的SHR6390进行水平LevelL1，或使用320mg/d的吡咯替尼和125mg/d的SHR6390进行LevelL2。Ib期的主要终点包括剂量限制毒性（DLTs）、最大耐受剂量（MTD）、推荐的2期剂量（RP2D）、安全性和有效性。

结果：截至2021年1月4日，共有15名患者（LevelI 5pts、LevelL1 6pts和LevelL24pts）进入Ib期并接受研究治疗。其中6例晚期接受全身治疗，10例曾接受曲妥珠单抗治疗。最常见的3/4级不良事件包括中性粒细胞计数下降（n=6）、白细胞计数下降（n=4）、口腔炎（n=4）和腹泻（n=3）。3例（LevelI 2例，LevelL1 1例）发生DLTs，均为3级口腔炎。在15例pts可评价的答复，7例pts（46.7%）获得了确认的部分应答（LevelI1例， LevelL13例， LevelL23例），7例pts（46.7%）具有稳定的疾病。根据每日剂量和临床疗效，吡咯替尼320 mg/d、SHR6390 125 mg/d和来曲唑2.5 mg/d被宣布为RP2D。

结论：Ib期的数据显示，吡咯替尼、来曲唑和SHR6390的三联疗法具有可接受的安全性和令人鼓舞的初步疗效，有可能为HR+/HER2+ MBC患者提供一种无需化疗的治疗选择。第二阶段的报名正在进行中。

临床试验信息：NCT03772353。

研究发起人：无。

参考文献：Jian Zhang,et al.Cyclin-dependent kinase 4/6 （CDK4/6） inhibitor SHR6390 combined with pyrotinib and letrozole in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive （HER2+）, hormone receptor positive （HR+） metastatic breast cancer （MBC）：Phase Ib study results.2021 ASCO, abs 1035.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1036】在真实世界临床基因组数据库中，IHC/ISH对HER2状态和NGS对ERBB2状态的一致性以及转移性乳腺癌（mBC）患者（pts）的预后分析

First Author：Cheryl D.ChPhan, Flatiron Health, San Francisco, CA

背景：通过IHC/ISH测定的HER2过表达/扩增是HER2靶向治疗的预测性生物标记物。下一代测序（NGS）可以识别ERBB2扩增（amp）和突变。我们利用真实世界（RW）临床基因组数据库（CGDB），基于ERBB2-amp状态，研究了一线的HER2疗法和HER2-mBC治疗pts的临床特征、NGS检测模式和结果。

方法：接受1线 HER2疗法治疗mBC的pts（IHC和/或ISH的HER2+患者）在NGS接受治疗并在Flatiron Health （FH） network符合条件的患者。临床特征和HER2检测结果是通过对临床医生笔记和放射学/病理学报告进行技术支持的提取获得的，并与来自全国（美国）经鉴定的FH-FMI CGDB的基础医学（FMI）的基因组数据相关联。根据HER2+ （IHC 3+或ISH amp+）和ERBB2amp+状态[copy number （CN） ≥ 5]之间的一致性，对人口统计学、临床和基因组特征进行总结和分层。NGS测试模式和一线 HER2治疗的特点和一致性状态分层。一致性是根据配对试验样本采集日期的同期时间（FMI NGS≤HER 2+状态的第30天）进行评估的。采用Kaplan-Meier分析和调整后的Cox比例风险模型，按照HER2+/ERBB2 amp一致性进行分层的RW总生存率（rwOS）进行估计。

结果：268例符合条件的pts中，HER2/ERBB2amp合格率为66%（176/268）；同期配对标本的一致性为73%（106/145）。人口统计学和临床特征总体平衡良好，大多数pts在社区治疗[94%，（252/268）]；不一致（HER2+/ ERBB2amp-）组（95/268）激素受体阳性pts较多（73% vs 62%）。检测类型的一致性各不相同；仅IHC+符合率为72% （95/132），IHC+/ISH+符合率为76% （26/34），仅ISH+符合率为52% （50/96）。在社区治疗的pts与在学术网站治疗的pts相比，不一致的比例更高（35%对19%）。一致性组（HER2+/ERBB2amp+）的中位rwOS为32.9个月（IQR 25.9-38.9），不符合（HER2+/ ERBB2amp-）的中位rwOS为15.5个月（IQR 8.9-30.1），aHR=0.71[95%CI：0.48-1.03；p=0.073]。

结论：在接受一线1HER2治疗的具有HER2mBC的RW患者中，观察到ERBB2amp与IHC/ISH HER2检测方法之间存在不一致。经IHC和/或ISH检测为HER2但ERBB2amp阴性的Pts在接受HER2治疗后，与一致病例相比，RWO有恶化的趋势。标本采集的同期时间与更大的一致性有关。今后对ERBB2-CN作为预测标志物的附加值进行分析，并评估可能影响不一致性的因素，如肿瘤内HER2异质性、肿瘤组织含量和活检部位。

研究发起人：无。

参考文献：Cheryl D. ChoPhan, et al. Concordance of HER2+ status by IHC/ISH and ERBB2 status by NGS in a real-world clinicogenomic database and analysis of outcomes in patients（pts） with metastatic breast cancer （mBC）. 2021 ASCO, abs 1036.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1037】吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌脑转移患者：一项多中心、单臂II期研究

First Author：Min Yan, Breast Cancer Center, Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University, Henan Cancer Hospital,Zhengzhou, Henan, China

背景：HER2阳性转移性乳腺癌（BC）脑转移风险高，导致生存率低。小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与卡培他滨联合应用可增强对血脑屏障的渗透性，在未治疗（如拉帕替尼）或先前治疗（如奈拉替尼）BM的HER2阳性转移性BC患者中显示出良好的临床疗效。随机III期PHOEBE试验证明，在HER2阳性的局部复发或转移性BC中，卡培他滨与拉帕替尼联合应用时，其疗效优于吡咯替尼（一种不可逆的抗HER受体TKI）。本研究旨在探讨吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性BC合并BM的有效性和安全性。

方法：在多中心II期试验（NCT03691051）中，符合条件的患者接受吡咯替尼400mg口服，每日1次，不间断；卡培他滨1000mg/m2口服，每日2次，连续14天，休息7天。治疗一直持续到疾病进展或无法忍受的毒性反应。之前的HER2 TKIs是不允许的。A组包括单纯放疗后BM的患者，B组包括全脑放疗或立体定向适形放疗后BM进行性的患者。主要终点是确认中枢神经系统（CNS）客观反应率（ORR），根据实体瘤1.1版的反应评估标准进行评估。

结果：2018年1月至2020年7月，共纳入78名女性患者（表）。A组（n=59）CNS ORR为74.6%（95%CI：61.6%-85.0%）。对于B组（n=19），CNS ORR为42.1%（95%CI：20.3%-66.5%）。截止到2021年1月25日，A组中位无进展生存期为12.1月（95%CI：9.0-14.7），B组为5.6月（95%CI：3.4-10.7）。最常见的3级不良事件为腹泻（23.1%[18/78]）、中性粒细胞计数下降（12.8%[10/78]）、白细胞计数下降（12.8%[10/78]）、贫血（9.0%[7/78]）、手足综合征（7.7%[6/78]）、高甘油三酯血症（6.4%[5/78]）和低钾血症（5.1%[4/78]）。

结论：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性BC伴单纯放疗的BM是一种安全有效的治疗方法，但对单纯放疗的BM疗效不明显。

临床试验信息：NCT03691051。研究发起人：Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd.

参考文献：Min Yan, et al. Pyrotinib plus capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases （PERMEATE）：A multicenter, single-arm phase II study.2021 ASCO, abs 1037.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1038】ARX788（一种位点特异性ADC）在严重预处理的HER2过度表达实体瘤患者中的安全性和独特的药代动力学特征：来自两个I期临床试验的结果

First Author：Sara A. Hurvitz, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles/ Jonsson Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA

背景：ARX788是一种位点特异性、均一性和高度稳定的ADC。有效载荷AS269在人源化抗HER2单克隆抗体中与合成氨基酸对乙酰苯丙氨酸（pAF）结合。在临床前研究中，ARX788在HER2阳性、HER2低和T-DM1耐药的肿瘤中表现出良好的活性。在这里，我们提供了评估ARX788在晚期实体瘤中的安全性、抗肿瘤活性和药代动力学的I期临床数据。

方法：标准3+3设计（0.33～1.5mg/kg；Q3W或Q4W）用于测定美国和澳大利亚HER2阳性实体瘤（ACE-Pan tumor-01）和中国HER2阳性乳腺癌（ACE-breast-01）的MTD和/或RP2D。有效终点包括ORR和DCR。在前3个周期中进行密集的药代动力学取样以表征ARX788、总Ab和pAF-AS269的血清药代动力学特征。

结果：69例和34例重度预处理患者分别在ACE-BRAST-01（中位既往治疗方案）和ACE-Pan tumor-01（包括乳腺癌、胃癌/胃食管结合部腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、胆管癌、子宫内膜癌和唾液腺癌）试验中接受ARX788单药治疗。两项研究的剂量递增均已完成，无DLT报告。尚未达到MTD。ARX788一般耐受性良好，大多数不良反应为1级或2级。ACE-BRAST-01试验中最常见的3级以上不良事件包括眼部不良反应（5.7%）和肺炎（4.3%）；ACE-Pan tumor-01试验中肺炎（2.9%）和疲劳（2.9%）。从发生率和等级来看，全身毒性较低（如表所示）。无治疗相关死亡。在1.5mg/kg组中，ACE-BRAST-01和ACE-Pan tumor-01的ORR分别为74%（14/19）和67%（2/3）。DCR为100%。未达到DOR中位数或PFS中位数。总抗体和ARX788的药代动力学特征通常在所有剂量水平上都具有可比性。在剂量为1.5mg/kg时，ARX788和总抗体的平均T1/2约为100小时。血清pAF-AS269浓度在168h达到峰值。血清中pAF-AS269的暴露量较低，第1周期的Cmax和AUC分别约为ARX788的0.1%和0.18%（以摩尔计）。

结论：ARX788的高稳定性和pAF-AS269的血清暴露低可能是其低全身毒性的基础，这使其不同于其他ADCs。

临床试验信息：NCT032550070研究资助人：Ambrx, Inc.

参考文献：Sara A. Hurvitz,et al. Safety and unique pharmacokinetic profile of ARX788, a site-specific ADC, in heavily pretreated patients with HER2-overexpresing solid tumors：Results from two phase 1 clinical trials.2021 ASCO, abs 1038.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1039】恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（mBC）患者的安全性：来自KAMILLA第1组（全球）和第2组（亚洲）的最终结果

First Author：Rachel Wuerstlein, University Hospital Munich, Department of Obstetrics and Gynecology, Breast Center and CCC Munich, LMU, Munich, Germany

背景：KAMILLA是一项开放标签，单臂，3b期的T-DM1在HER2阳性的晚期BC患者中的安全性研究（NCT01702571）。KAMILLA的治疗（安全）人群包括2个队列：较大的全球队列1（n=2002）和较小的亚洲队列2（n=181[中国，n=154；泰国，n=15；印度尼西亚，n=12）。我们报告了队列2的结果，这些结果与之前报道的队列1的结果一致。

方法：Pts有HER2阳性、局部晚期或mBC，在化疗和抗HER2治疗后或完成辅助治疗后6个月（mo）有进展。每3周静脉注射T-DM1 3.6mg/kg，直到疾病进展、同意撤销或不可接受的毒性。主要终点为≥3级（G≥3）主要关注的不良事件（AEPIs）、特异性肝脏事件、过敏反应、血小板减少症（TCP）和出血事件；所有其他G≥3治疗相关不良事件（TRAEs）；全级别肺炎。

结果：截至2019年7月31日，KAMILLA招募了2185名患者（队列1，n = 2003;队列2，n = 182），其中每个队列中的2002和181人分别接受了≥1的研究剂量并被纳入安全人群。队列之间的基线特征基本相似。队列1的T-DM1暴露中位数（范围）为5.6 月（0-46），队列2的T-DM1暴露中值为5.0 月（0-31）。队列2的总体G≥3 AEPI率高于队列1（表），主要是由队列2的G≥3 TCP发生率较高所驱动。在队列2中，大多数G≥ 3 TCP事件（128 / 138）完全解决，G≥3 TCP（最常报告的G≥3 AEPI）似乎与G≥3出血事件无关，其中98/138个事件的持续时间≤15天。中G≥3 TRAE的发生率和队列2中G≥3 TRAE的发生率，在队列1和队列2的G≥3 TRAE的发生率分别为18.4%和48.6%，后者主要是由于TCP和血小板计数减少所致。任一级别的肺炎发生率分别为1.0％和2.2％。没有发现其他安全信号。两组的中位无进展生存期和总生存期相似（表）。

结论：这些数据证实了先前在接受过mBC治疗的pts中进行T-DM13期EMILIA试验的亚洲亚组的观察结果。尽管在亚洲人群中，G≥3 TCP的发生率较高，但这些事件中的大多数都得到了完全解决。两组的OS和PFS相似。这些数据加强了T-DM1在mBC中有利的获益状况。

临床试验信息：NCT01702571。研究发起人：F. Hoffmann-La Roche/Genentech.

参考文献：Rachel Wuerstlein, et al. Safety of trastuzumab emtansine （T-DM1） in patients （pts） with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer （mBC）：Final results from KAMILLA Cohorts 1 （global） and 2 （Asia）.2021 ASCO, abs 1039.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东