【1020】在一项国际2期临床研究中，选择性雄激素受体（AR）靶向剂enobosarm的疗效与晚期AR+/雌激素受体（ER）+乳腺癌中AR阳性程度相关

First Author：Carlo Palmieri, Clatterbridge Cancer Centre NHS Foundation Trust, Wirral, United Kingdom

背景：AR在高达90%的ER+乳腺癌中作为肿瘤抑制因子表达。历史上，用合成雄激素治疗是有效的，但男性化的副作用和毒性限制了它们的使用。Enobosarm是一种选择性AR激活剂，不会导致男性化，具有促进骨骼和改善身体功能等积极作用。在2期研究中，研究了AR+/ER+转移性乳腺癌（MBC）患者中AR染色程度与抗肿瘤活性之间的相关性。

方法：对136例先前接受过大量治疗的AR+/ER+MBC患者进行2期、开放标记、平行设计的随机研究，评价enobosarm治疗AR/ER-MBC的有效性和安全性。患者被随机分为每天口服enobosarm 9毫克（n=72）或18毫克（n=64）。免疫组化法检测乳腺癌标本中AR的表达（%AR细胞核染色）。检测%AR染色与临床结果之间的相关性，主要为9mg剂量组，该组被选择用于3期研究，并确定最佳的%AR染色。

结果：肿瘤客观预后与AR染色百分率相关（见表）。此外，在有可测量病灶的患者中使用40%AR染色截止值，≥40%AR的临床受益率（CBR）为80%，＜40%为18%（p＜0.0001）。≥40%AR患者的最佳客观肿瘤反应（BOR）为48%，＜40%为0%（p＜0.0001）。≥40%AR时，影像学无进展生存（rPFS）中位数为5.47，平均为7.15个月，而＜40%AR时，rPFS中位数为2.72，平均为2.7个月。在18mg组中观察到相似的%AR染色相关性。enobosarm治疗耐受性良好，对生活质量评估有显著的积极影响。

结论：Enobosarm是一种新型口服选择性AR激活剂，AR染色率越高，抗肿瘤活性越高。通过靶向和激活AR，enobosarm可能是AR+/ER+ MBC的一种新的激素治疗方法。3期ARTEST试验将于2021年初开始，随机选择AR+/ER+/HER2-接受过大量治疗的MBC患者，这些患者在使用非甾体芳香化酶抑制剂、氟维司群和CDK4/6抑制剂后进展，接受enobosarm或标准内分泌治疗。

Clinical trial information：NCT02463032. Research Sponsor：Veru Inc.

参考文献：Carlo Palmieri,et al. Efficacy of enobosarm, a selective androgen receptor （AR） targeting agent, correlates with the degree of AR positivity in advanced AR+/estrogen receptor （ER）+ breast cancer in an international phase 2 clinical study. 2021 ASCO. abs 1020.

编译：博鳌恒大国际医院肿瘤内科 杨芳

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科 王建东

【1021】通过VENTANA抗HER2/neu（4B5）分析法，HER2在乳腺癌亚型中的患病率较低

First Author：Marietta Scott, AstraZeneca R&D,Cambridge, United Kingdom

背景：通过免疫组织化学（IHC）将HER2低表达的乳腺癌患者定义为无基因扩增的IHC1或IHC2（ISH-），对常规抗HER2治疗如曲妥珠单抗或帕妥珠单抗无反应。HER2靶向抗体药物结合物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2高表达的晚期患者中显示有效，在HER2低表达的患者中有一些反应。两种市场领先的IHC IVDs是Dako Herceptest 和 Ventana4B5。在第三期DESTINY-Breast04研究中，通过VENTANA抗HER2/neu（4B5）测定，正在对HER2低发患者进行T-DXd研究。关于IHC1+/2+在不同乳腺癌亚型中的患病率，本研究的目的是解决这一问题。

方法：从3750例连续的原发性或转移性乳腺癌患者样本中计算HER2状态，使用4B5分析成功染色，并根据ASCO/CAP 2018指南进行局部评分。样本来自支持美国社区医院网络的3个解剖病理学实验室。另外500个乳腺癌样本，预先选择包括一系列IHC染色（一致性队列），用4B5和HercepTest（Dako/Agilent）染色，并在中心实验室进行评分（IHC0，IHC1+，IHC2+，IHC3+）。

结果：下表显示了3750例连续乳腺癌样本中HER2类别的患病率。50%以上的雌激素受体阳性（ER+ve）和孕激素受体阳性（PR+ve）亚型为HER2低。在500个样本的一致性队列中，使用4B5分析的IHC1+/2+占28.0%，而使用HercepTest的IHC1+/2+占11.6%。HercepTest在4B5分类为IHC1+/2+的患者中，21.6%的患者出现IHC1+/2+染色[95%CI：15.1,29.4]。98.3%[95%CI：96.2,99.5]的4B5 IHC0样品也是通过Herceptest IHC0。

结论：Ventana 4B5检测的HER2 IHC1+/2+（ISH-）在乳腺癌患者中占显著比例，ER+ve和PR+ve亚型占50%以上。4B5试验将一些患者归类为IHC1+/2+，这些患者通过Herceptest被归类为IHC0，但几乎所有通过4B5的IHC0患者也通过了Herceptest。

研究发起人：AstraZeneca.

参考文献：Marietta Scott,et al. Prevalence of HER2 low in breast cancer subtypes using the VENTANA anti-HER2/neu （4B5） assay.2021 ASCO, abs 1021.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1022】RC48-ADC是一种HER2靶向抗体药物结合物，在HER2阳性和HER2低表达的晚期或转移性乳腺癌患者中的应用：两项研究的汇总分析

First Author：Jiayu Wang,Department of Medical Oncology, National Cancer Center/ National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China

背景：目前，没有标准的3线以上方案推荐用于HER2阳性（IHC 3+，或IHC 2+/FISH+）晚期或转移性乳腺癌，对于HER2低表达（IHC 2+/FISH-，或IHC 1+）人群没有推荐的HER2靶向治疗。RC48-ADC是一种创新的HER2靶向抗体-药物结合物，具有可切割的连接体和有效的微管抑制剂MMAE，在肿瘤细胞杀伤中具有稳定的作用。

方法：C001癌症（NCT02881138）为HER2阳性患者的剂量递增I期研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5mg/kg），采用3+3设计。C003癌症（NCT03052634）是一项Ib期研究，HER2阳性亚组剂量为1.5、2.0和2.5mg/kg，IHC2+/FISH-和IHC1+ HER2低表达亚组剂量为2.0mg/kg。C003癌症目前正在进行IHC1+患者的治疗。对这两项研究进行合并分析，以确定RC48-ADC在HER2阳性或HER2低表达亚组中的有效性和安全性。

结果：截止到2020年12月31日，共有118例女性乳腺癌患者被纳入研究，并接受了RC48-ADC治疗。70例（59.3%）HER2阳性，48例（40.7%）HER2低表达。在基线检查时，77名患者（65.3%）有肝转移，50名患者（42.4%）有ECOG PS 1，47名患者（39.8%）接受了3种以上的化疗方案。在HER2阳性亚组中，1.5、2.0和2.5mg/kg剂量的ORR分别为22.2%（95%CI：6.4%、47.6%）、42.9%（95%CI：21.8%、66.0%）和40.0%（95%CI：21.1%、61.3%）。1.5、2.0和2.5mg/kg组的mPFSs分别为4.0个月（95%CI：2.6、7.6）、5.7个月（95%CI：5.3、8.4）和6.3个月（95%CI：4.3、8.8）。在HER2低表达亚组中，ORR和mPFS分别为39.6%（95%CI：25.8%，54.7%）和5.7个月（95%CI：4.1，8.3）。IHC2+/FISH患者的ORR和mPFS分别为42.9%（15/35）和6.6个月（95%CI：4.1和8.5）。对于IHC1+患者，尽管COVID-19大流行导致部分患者推迟治疗，但ORR和mPFS分别达到30.8%（4/13）和5.5个月（95%CI：2.7,11.0）。常见的治疗相关不良反应（TRAEs）为AST升高（64.4%）、ALT升高（59.3%）、感觉减退（58.5%）、白细胞计数下降（48.3%）、中性粒细胞计数下降（47.5%）；大多数严重程度为1-2级。中性粒细胞计数减少（16.9%），GGT增加（12.7%），疲劳（11.9%）是3级及以上的TRAEs，发生率为10%。

结论：RC48-ADC在HER2阳性和HER2低表达亚组中表现出一致的疗效。与其他剂量水平相比，2.0mg/kg Q2W显示出更有利的获益风险比。没有观察到新的安全信号。进一步的研究开始评估RC48-ADC在不同环境下的有效性和安全性。

临床试验信息：NCT02881138；NCT03052634

研究发起人：Remegen

参考文献：Jiayu Wang,et al. RC48-ADC, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with HER2-positive and HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer：A pooled analysis of two studies.2021 ASCO, abs 1022.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1023】BEGONIA：局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的Ib/2期度伐利尤单抗（D）联合研究——来自第1组，D+紫杉醇（P）和第6组，D+德曲妥珠单抗（T-DXd）的初步结果。 

First Author：Peter Schmid, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, London, United Kingdom

背景：在转移性TNBC患者（pts）中，使用免疫检查点抑制剂的化疗与单独化疗相比可以改善预后；然而，许多患者的临床效果仍然很差。BEGONIA是一个正在进行的两部分，多中心，多臂，开放式平台的研究评估安全性和有效性的D（抗-PD- L1）+P和D±P联合新疗法作为一线（1L）治疗转移性TNBC（NCT03742102）。我们报告了第1组的第1部分D+P和第6组的D+T-DXd的初步结果，T-DXd是一种包含抗HER2抗体、基于四肽的可切割连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷的抗体-药物结合物。

方法：符合条件的患者有未经手术治疗的局部晚期或转移性TNBC。HER2低表达肿瘤（IHC 2+/ISH-、IHC 1+/ISH-、或IHC 1+/ISH未经测试）的pts被分配到D+T-DXd组。Pts在第1组接受D（1500mg 静脉注射 Q4W）+P（90mg/m2 静脉注射 第1天、第8天、第15天 Q4W），在第6组接受D（1120mg 静脉注射）+T-DXd（5.4 mg/kg静脉注射）Q3W，直到病情进展或出现不可耐受的毒性。主要目标是安全性和耐受性。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。肿瘤评估采用Q8W（D+P）或Q6W（D+T-DXd）。前6名接受D+T-DXd治疗的患者进行剂量限制性毒性（DLTs）评估，如果耐受D+ T-DXd，则另加了pts。由于不同的资格标准、治疗方法和数据成熟度，研究组是不可比较的。

结果：第1组D+P（数据截止日期2020年9月）：23例pts接受D+P治疗（7例进行中）；第2组因不良事件而停止D+P。中位随访时间为16.6个月（范围8.5-19.8个月）。3/4级不良事件和严重不良事件分别有10例（44%）和1例（4%）。D剂量延迟7例（30%）pts。确认的ORR为13/23（57%），其中54%的患者在12个月后仍有应答（未达到DoR中位数）。D+P组的PFS中位数为7.3 （95%CI5.4-13.8）。第6组D+T-DXd（数据截止日期2020年11月）：到目前为止，有11例pts收到了DT-DXd（所有数据都在进行中）。中位随访时间为2.3（0–6）个月。3/4级不良事件和严重不良事件分别有4例（36%）和1例（9%）pts。接受D+T-DXd治疗的pts无DLTs，1例肌钙蛋白升高1级。D剂量延迟，T-DXd剂量减少各2例（18%）pts。证实ORR为4/4（100%；只有4名受试者有机会完成2项治疗中疾病评估），所有4名患者在数据截止时仍有反应（未达到DoR中位数）。

结论：D+P证明了1L TNBC IO/紫杉烷联合用药的安全性和有效率是可耐受的。D+ T-DXd在1L HER2低表达TNBC中显示出有良好的早期安全性和有效性；D+ T-DXd的pts评估和注册正在进行中。将更新D+T-DXd数据，并检查PD-L1在双臂中表达的影响。

临床试验信息：NCT03742102。

研究发起人：AstraZeneca, Pharmaceutical/Biotech Company.

参考文献：Peter Schmid, et al. BEGONIA：Phase 1b/2 study of durvalumab （D） combinations in locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer （TNBC） —Initial results from arm 1, d+paclitaxel （P）, and arm 6, d+trastuzumab deruxtecan （T-DXd）.2021 ASCO, abs 1023.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1024】A166在HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者中的I期研究

First Author：Xichun Hu, Department of Medical Oncology, Fudan University Cancer Hospital, Shanghai, China

背景：A166是一种抗体-药物结合物，由一种新的细胞毒性药物（Duo-5，抗微管药物）通过稳定的蛋白酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接子与抗HER2抗体（transtuzumab）特异性结合。在一项针对美国复发或难治性晚期实体瘤患者（pts）的I期试验中，A166在有效剂量水平下具有可接受的毒性表现和36%的最佳客观有效率（ORR）（Yongheng Liu et al.ASCO2020）。在这里，我们报告了一项A166在患有局部晚期或转移性实体瘤的中国患者中的I期研究（CTR20181301）。

方法：KL166-I-01-CTP是一项单臂、开放标记、剂量递增和剂量扩大的I期研究，用于评估具有HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者的A166。Pts接受A166，剂量为0.1、0.3、0.6、1.2、2.4、3.6、4.8、6.0mg/kg静脉注射Q3W。剂量组扩大为4.8和6.0mg/kg Q3W。目的是确定A166的安全性和耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

结果： 从2018年8月1日至2020年11月30日，57名受试者（中位年龄53岁[范围26-74]，其中50名女性，7名男性）参加了研究。HER2表达适用于所有57个位点：51个HER2阳性（3+或2+/ISH+），6个HER2低表达（1+或2+/ISH-）。61.4% （35/57） 接受过至少5种治疗方案。在所有剂量组中都没有观察到DLT。96.5% （55/57）的pts记录了任何等级的治疗相关不良事件（TRAEs），其中31.6%（18/57）为3级或以上。常见的并发症为角膜上皮病变（73.7%）、视力模糊（59.6%）、周围感觉神经病（26.3%）、干眼症（21.1%）、贫血（19.3%）、低钠血症（19.3%）。最常见的TRAEs 3级角膜上皮病变（17.5%）、低磷血症（5.3%）和干眼症（5.3%）。四名受试者出现严重不良事件，其中两例可能与研究药物有关，包括血栓形成和疲劳。TRAEs导致5.3% （3/57）的剂量减少和5.3% （3/57）的治疗中止。在治疗过程中，因疾病进展导致一例死亡。在剂量为0.3-6.0mg/kg时，ADC在血清中的暴露呈剂量依赖性，平均半衰期为1.17-11.04天。血清游离毒素分别占总A166（ADC）的0.1%和0.2%，以第1周期Cmax和AUC的摩尔为基础。在有效剂量下，评估了36例HER2阳性乳腺癌患者的疗效，在4.8mg/kg组和6.0mg/kg组的最佳ORR分别为59.1%（13/22）和71.4%（10/14）。中位无进展生存期（PFS）未达到，4.8mg/kg组中有1例患者接受了超过19个月的治疗。

结论：A166在循环中安全性好，稳定性高，就发病率和分级而言，急性血液和胃肠道毒性低得多。在HER2阳性的乳腺癌患者中，它显示出有希望的抗肿瘤活性和临床意义的反应。

临床试验信息：CTR20181301

研究发起人：Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd.

参考文献：Peter Schmid, et al. Phase I study of A166 in patients with HER2- expressing locally advanced or metastatic solid tumors.2021 ASCO, abs 1024.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1025】转移性乳腺癌和BRCA1/2突变患者的循环肿瘤DNA样本

First Author：Katharine Collier, Division of Medical Oncology, The Ohio State University Wexner Medical Center,Columbus, OH

背景：随着时间的推移，对循环肿瘤DNA （ctDNA）的分析允许对肿瘤基因组进行无创评估。我们描述了接受PARP抑制剂（PARPi）或铂类化疗的BRCA1/2突变和转移性乳腺癌（mBC）患者（pts）的肿瘤分数（TFx）、体细胞拷贝数变异（SCNAs）和体细胞突变（muts）随时间的变化。具体来说，我们试图确定BRCA1/2逆转突变的频率。

方法：在前瞻性收集的血液和血浆系列样本库方案中，鉴定出具有mBC和种系或体BRCA1/2突变的点。没有BRCA1/2突变的对照组患者的年龄和激素受体（HR）状态匹配为2：1。对所有血浆样品（n = 103）进行深度为0.1倍的超低通全基因组测序（ULPWGS），并使用ichorCNA算法确定TFx和SCNA。对402个癌症相关基因的靶向面板测序（TPS）是在血浆样本的10，000倍深度处进行的，每个pts有一个血液样本。该小组包括BRCA1/2和38个其他DNA损伤修复（DDR）基因。体细胞突变是通过与Mutect2在血浆时间点与成对的pts正常血液联合调用而鉴定的。使用HaplotypeCaller从TPS调用血液中的种系变异来确认BRCA1/2中的种系突变。

结果： 我们在3-9个时间点（平均相隔8周，范围1-43）鉴定了10例mBC种系（n =7）或体细胞（n=3）BRCA1（n =2）或BRCA2（n=8）突变患者和血库及血浆样。由20名患有mBC病和野生型BRCA1/2的pts对照组在年龄和HR状况上匹配良好。所有具有BRCA 1/2 突变的pts在样本收集期间的某个时间点接受了PARPi和/或铂类化疗。对照组半数pts接受铂类化疗。种系BRCA 1/2基因突变在7例已知种系突变的pts中均得到证实。在BRCA1/2 突变队列中，TFx中位数为0.04（范围0-0.57），20%的样本TFx>0.10。在DDR基因的体细胞突变中位数为1.5（范围0-39）。4例pts（40%）在BRCA1/2中具有次级非逆转突变。在接受卡铂治疗的最后一个时间点，从1例pt发现了一个种系BRCA2突变的逆转突变，恢复了BRCA2的开放阅读框。在这个队列中，生殖系BRCA1/2逆转突变发生在2.3%的样本和14.3%的pts中。在第一个和最后一个时间点之间，以及在PARPi/铂之前和之后，具有SCNA的基因组百分比没有显著差异。本文将介绍利用PyClone技术研究TPS的体细胞多样性和克隆进化。

结论：用mBC对pts患者的血浆和血液中的TFx、SCNAs和体细胞突变进行ctDNA序列分析是可行的。BRCA1/2中逆转突变的频率较低，提示其发生率较低或ctDNA -TPS不够敏感。BRCA1/2和其他体细胞DDR突变中的次级非逆转突变更为常见。SCNAs随时间稳定。

研究发起人：Conquer Cancer Foundation of the American Society of Clinical Oncology, U.S. National Institutes of Health.

参考文献：Katharine Collier,et al. Serial circulating tumor DNA samples from patients with metastatic breast cancer and BRCA1/2 mutations..2021 ASCO, abs 1025.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1026】寡转移性乳腺癌的有利预后因素：寡转移性乳腺癌BC1亚型分析

First Author：Kun Wang, Department of Breast Cancer, Cancer Center, Guangdong Provincial People's Hospital,Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou, China

背景：亚洲临床肿瘤学联合会（FACO）进行了一项寡转移性乳腺癌的国际回顾性队列研究。在ASCO2020中，我们证明局部和全身治疗延长了寡转移性乳腺癌患者的总生存期（OS），特别是对于某些类型的全身治疗的患者，年龄较小、ECOG表现状态为0、I期乳腺癌、非三阴性亚型、转移部位较少，多变量分析显示局部复发和较长的无病间隔（≤1025）。虽然乳腺癌是异质性的，回顾性数据集有多种偏倚，但我们尝试了基于内在亚型和几个预后因素的亚型分析。

方法：2007年至2012年确诊的寡转移性乳腺癌患者分别来自CSCO、KSMO和JSCO。从诊断为寡转移到最近一次随访，测量OS期。通过免疫组织化学和/或原位杂交测定ER、PgR和HER2的表达情况。采用单因素分析法计算OS的危险比（HR）。

结果：在1200例符合条件的病例中，578例中发现一个转移灶，289例中发现两个，154例中发现三个，102例中发现四个，77例中发现五个。骨转移301例，内脏转移387例，局部复发25例，局部复发83例，多发转移404例。526例Luminal亚型（44%），189例Luminal-HER2 （16%），154例HER2 （13%），166例三阴性（14%），其他165例（13%）。在任何亚型中，局部和全身治疗和ECOG表现状态0对OS是有益的。I期乳腺癌、一个转移灶和较长的无病间隔也与Luminal和HER2亚型的预后有关。然而，三阴性亚型在这3个因素中没有生存优势。另一方面，原发性乳腺癌病理阴性或微转移淋巴结以及淋巴结、肺、肝和骨的一个转移灶是有利的预后因素。此外，局部手术切除和常规放射治疗有望延长OS。讨论：在某些情况下，可以考虑对Luminal和HER2亚型的寡转移性乳腺癌进行局部治疗。正如ASCO2020中所报告的，三阴性乳腺癌应采用全身治疗。

结论：寡转移性乳腺癌是偶然诊断的，但一些病例似乎在多学科治疗下存活了下来。在评估有利的预后因素后，考虑局部治疗寡转移性乳腺癌是值得的。

研究发起人：The Federation of Asian Clinical Oncology.

参考文献：Kun Wang,et al. Favorable prognostic factors of oligometastatic breast cancer：A subset analysis of OLIGO-BC1.2021 ASCO, abs 1026.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1027】通过循环无细胞DNA（cfDNA）的流程对接受一线内分泌治疗（ET）和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗转移性乳腺癌（MBC）的患者进行中性粒细胞减少症风险评估

First Author：Lorenza Palmero, Department of Medical Area,University of Udine; Department of Medical Oncology, IRCCS, CRO of Aviano, Udine, Italy

背景：ET和CDK4/6i联合应用是目前激素受体（HR）阳性/HER2阴性MBC（Luminal MBC）治疗的标准，中性粒细胞减少是主要的剂量限制性毒性。我们先前观察到白细胞计数（WBC）与循环无细胞DNA（cfDNA）不同部分之间的潜在关联（Bortot等人，2020年）。本研究旨在评估以cfDNA为基础的流程作为一种新工具评估治疗诱导的中性粒细胞减少风险的可行性。

方法：本研究分析了CRO-2018-56多中心研究（2018年至2021年）中83例接受接受一线ET和CDK4/6i治疗的Luminal MBC患者（pts）的前瞻性队列研究。根据短（s）、中（m）和长（l）的不同ACTB DNA片段长度，采用微滴式数字PCR（ddPCR）对cfDNA进行表征。在治疗开始前（BL）和3个月后（E1）第一次临床评估时采集血样。通过Kruskal-Wallis分析临床特征、中性粒细胞减少与cfDNA的关系，通过log-rank和Cox回归分析G3中性粒细胞减少（NG3）（TTN）的时间。

结果：83例患者中44例（53%）中性粒细胞减少为G3，2例（2%）中性粒细胞减少为G4。中位TTN为1.8个月，60%的NG3发生在3.7个月内。总的来说，74例（89%）在7天内消除了毒性，10例（12%）在NG3后减少CDK4/6i剂量。在发生NG3的pts中，BL中性粒细胞计数（Neu）和白细胞计数显著降低（分别P=0.0013和P=0.0020）。新发转移pts的Neu数值较高（中位数为4825 vs 3895），但观察到NG3的风险数值较低（HR0.53P=0.064）。虽然骨受累与发生NG3的风险无关，但转移病灶的总数与NG3的升高有关（P=0.0016）。尤其是＞5个转移病灶与较高的NG3风险相关（p=0.013）。在经历NG3的pts中，E1 ACTB_m相对于BL显著较低（中位数为100% vs 16%，NG3  P = 0.0136否vs是），对NG3的风险有一致的影响（HR：2.81，P =0.025）。没有观察到其他ACTB片段长度部分的关联。然后将BL Neu和ACTB_m中位数二分法结合起来描述4个不同的TTN风险组（P= 0.0006）。有趣的是，低BL Neu和低E1 ACTB_m的受试者TTN中值为0.9个月，而高BL Neu和高E1 ACTB_m的受试者在中值随访16.1个月后没有出现NG3。

结论：目前的研究证明了使用cfDNA提供临床上有意义的数据的概念，不仅是关于肿瘤生物学，而且是为了全面的患者评估。基于这些结果，将开始一项侧重于多参数中性粒细胞减少症风险评估的前瞻性研究。

研究发起人：Ricerca Finalizzata Italian Ministry of Health.。

参考文献：Lorenza Palmero, et al. Refining neutropenia risk assessment in patients treated with first-line endocrine therapy （ET） and cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors （CDK4/6i） for metastatic breast cancer （MBC） through a cell-free DNA workflow（cfDNA）..2021 ASCO, abs 1027.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1028】乳腺癌患者无细胞DNA （cfDNA）中致病性CDK12改变的鉴定

First Author：Mary Love Taylor, Duke University Medical Center, Durham, NC

背景：细胞周期蛋白依赖性激酶12 （CDK12）在转移性乳腺癌（MBC）中具有肿瘤抑制和原癌基因潜能。CDK12可能是MBC重要的生物标志物和靶点。然而，尚未对MBC中cfDNA的CDK12改变进行全面的基因组分析，CDK12改变对MBC谱的基因组影响尚不清楚。本研究旨在确定MBC患者cfDNA中CDK12基因改变的发生率，并阐明哪些CDK12改变可能影响CDK12激酶活性。

方法：在2019年4月至2020年11月期间，我们从Guardant健康数据库中查询了13070份MBC样本，以确定在cfDNA中检测到的CDK12改变的发生率。我们将每种改变类型分类为：错义突变、缺失或截短。氨基酸的变化发生在多个物种的保守区。使用ChimeraX进行的三维生化计算机模拟分析确定了哪些CDK12改变可能影响CDK12激酶活性。为了进一步了解CDK12改变的MBC的生物学特性，我们将其与CDK12改变和共现突变基因联系起来。

结果：在来自13070名患者的317份样本中，从Guardant健康数据库中发现非同义CDK12改变，总发生率为2.43%。改变包括：239例（75.4%）错义突变；26例（8.2%）插入缺失；52例（16.4%）截短。我们鉴定了激酶结构域内的62个改变，它们都发生在物种间高度保守的区域。最常见的热点突变是I76M/T，发生在11种独特的乳腺癌中。三维分析表明，铰链区、辣根过氧化物酶区、DFG区、催化区和调节区的CDK12改变可能影响CDK12激酶活性。来自GuardantHealth乳腺癌数据库的CDK12改变样本中的显著共现突变为ARID1A、APC、RB1和PTEN。

结论：乳腺癌患者的cfDNA中CDK12基因组改变的发生率适中。从Guardant Health中鉴定出CDK12中新的体细胞改变，这些改变在公共领域中没有检测到。其中一部分发生在物种间高度保守的区域，提示这些特异性CDK12突变可能影响CDK12激酶的表达，并可能成为乳腺癌的有效治疗靶点。CDK12基因的三维分析进一步说明了哪些特异性改变可以诱导CDK12激酶表达或导致失活。共同发生的突变揭示了一种与CDK12改变相关的独特基因型，这种基因型可能在CDK12介导的乳腺癌发病机制中发挥生物学作用。需要进行临床前研究，以确定预后和治疗的影响CDK12的变化在MBC是必要的。

研究发起人：METAvivor Early Career Investigator Award：Triangle Metsquerade

Presented In Memory of Kristie Godwin Rolan.

参考文献：Mary Love Taylor,et al. Identification of pathogenic CDK12 alterations in cell-free DNA （cfDNA） from patients with breast cancer.2021 ASCO, abs 1028.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1029】在III期EMBRACA试验中，用他佐帕利（TALA）或医生选择的化疗（PCT）治疗后长期应答者的特征

First Author：Johannes Ettl, Department of Obstetrics and Gynecology, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität Mȕnchen,Munich, Germany

背景：在EMBRACA试验（NCT01945775）中，多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）TALA显著提高了生殖系BRCA1/2突变HER2阴性的局部晚期/转移性乳腺癌（BC）患者（pts）的无进展生存率（PFS）和PCT（8.6月vs5.6月[mo]；危险比[HR，95%CI]0.54[0.41-0.71]；P＜0.0001）。除了种系BRCA1/2突变状态外，PARPi反应的预测性标记物在很大程度上是未知的。先前的一项分析调查了与EMBRACA长期反应和短期反应相关的生物标志物。在这里，我们报告的临床特点，长期和短期反应。

方法：将Pts按2：1的比例随机分为TALA组和PCT组。在回顾性分析中，意向治疗（ITT）组的患者根据反应分为两组：长（TALA组的患者总生存期[OS] ≥30个月，治疗时间≥24个月；PCT组的pts，OS ≥30个月）；短（任一单臂出现PFS事件的pts [由独立放射设施导致的疾病进展或死亡]≤12周）。数据截止日期为2019年9月30日。

结果：在随机分配的431例患者中，412例接受治疗（286例接受TALA治疗；126例接受PCT治疗）。在ITT人群中，接受TALA治疗的37例和接受PCT治疗的34例被确定为长期应答者；接受TALA治疗的40例和接受PCT治疗的32例为短反应。下表总结了长和短应答者的pts特征。HR+BC和ABC无CT病史的pts多与长反应相关；有TNBC有至少二线的既往CT方案或铂类治疗的pts多与短反应相关（表）。长期应答者的中位治疗时间（n =37，TALA；n =31，PCT）对于TALA为33.5（24.0-61.4）mo，而对于PCT为7.6（1.1-36.3）mo。51.4%接受TALA治疗，91.2%接受PCT治疗。短应答者中位治疗时间为2.0（0.1-5.5）mo（TALA）和1.4（0.2-5.6）mo（PCT）；分别有67.5%和68.8%的患者接受TALA或PCT后的后续治疗。

结论：在EMBRACA研究中对应答者的临床特征进行的这一研究中，更多的长期应答者患有HR+ BC，并且没有接受过ABC的CT检查。更大比例的短应答者有TNBC，并接受至少二线的既往CT方案或铂类治疗。需要对大量pts进行进一步调查。

临床试验信息：NCT01945775

研究发起人：Pfizer.

参考文献：Johannes Ettl,et al.Characterization of long-term responders following treatment with talazoparib （TALA） or physician’s choice of chemotherapy （PCT） in the phase 3 embraca trial.2021 ASCO, abs 1029.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东