突破 | MRD指导尿路上皮癌辅助免疫治疗成果登顶Nature

2021
06/24

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文 | 小精准   编 | PW


一、研究背景及概要

近年来,随着基于ctDNA的MRD作为标记物的以PD-1和PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂已经进入晚期尿路上皮癌诊疗指南并应用于临床。但根治性手术(RC)后辅助免疫治疗的疗效暂不确切。在全球多中心非盲随机对照研究,将为高危肌层浸润性尿路上皮癌(MIUC)患者根治性手术后辅助免疫治疗是否有效,提供高级别的循证依据

IMvigor010是一项MIUC辅助免疫Ⅲ期临床研究,初步研究结果失败,但后期通过研究发现MRD是辅助免疫治疗的生物标记物,并用多组学的方法进一步进行了探索性研究。本研究结果近期登顶Nature杂志

二、IMvigor010初步结果显示:失败

罗氏公司开展了一项阿替利珠单抗在MIUC术后辅助免疫治疗的多中心随机对照Ⅲ期临床研究IMvigor010,共入组809名患者,所有患者1:1随机分入辅助免疫治疗组(阿特珠单抗1200mg iv q3w)或观察组作为辅助治疗,为期16周或1年(以先发生者为准)。
IMvigor010结果于2020年ASCO大会上公布,显示阿替利珠组和观察组DFS和OS,均无统计学差异,未能达到主要研究终点,给阿替利珠单抗在MIUC中的探索泼了冷水。这一结果于2021年3月12日发表在Lancet Oncol上,题目为 Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial ,见下图。

三、柳暗花明又一村:生物标记物探索获得突破

2021年6月16日,IMvigor010研究中基于ctDNA(MRD)的生物标记物探索性分析结果助其登上Nature杂志,题目为:“ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma

(1)IMvigor010研究中ctDNA(MRD)生物标记物探索性流程(见下图),本研究中采用的MRD产品为Natera公司的Signatera,详细检测流程如下:

①肿瘤组织和血细胞进行全外显子(WES)测序。

②获得最多16个基因突变的个性化基因Panel。

③ctDNA约100000×测序,定义检测到2个基因突变的样本为ctDNA(+)。

④采集负责治疗前(C1D1),治疗第6周(C3D1)2个时间点的血液样本,检测MRD。
(2)研究结果

| 生物标记物MRD(ctDNA)与免疫辅助治疗的DFS和OS关系

1) 在DFS率上,ctDNA-组,HR=1.14,而在ctDNA+组,阿替利珠单抗组和观察组的中位DFS分别为5.9 vs 4.4个月,H=0.58,复发风险降低42%。

2) 在OS率上,ctDNA-组,HR=1.31,而在ctDNA+组,阿替利珠单抗组和观察组的中位OS分别为25.8 vs 15.8个月,延长10个月,H=0.59,死亡风险降低41%

| 其他生物标记物探索

对于为什么会出现ctDNA+尿路上皮癌患者能从患者能从辅助免疫治疗中获益呢,研究者一方面探索了 常规的标记物如PD-L1、TMB(WES检测)等,还对肿瘤组织进行了RNA seq测序 ,研究发现:
1)PD-L1和TMB高表达与OS正相关;F-TBRS和血管生成Signature与OS负相关。
2)ctDNA+组较ctDNA-组相比,肿瘤组织中细胞周期蛋白表达较多;复发组较不复发组相比,肿瘤组织中血管生成,TGFβ等相关蛋白表达较多,解答了为什么ctDNA+为什么容易复发,以及可能从辅助免疫治疗中获益的内在原因。

四、静待花开:期待得到更进一步验证

早期试验IMvigor 010的ctDNA生物标记探索性分析结果显示,37%的 MRD 阳性患者在手术后使用Natera公司的MRD产品Signatera,从阿替利珠单抗辅助治疗中获益显著

近期,Natera与罗氏合作验证MRD作为免疫治疗的伴随诊断,开展IMvigor011 III期临床试验,目前已对首个患者进行了筛查。该试验使用Natera公司的MRD产品Signatera作为伴随诊断,以确定符合条件的MIUC患者进行阿替利珠单抗的术后辅助治疗
据悉,Natera计划根据这项液体活检(MRD)研究成果,将Signatera作为伴随诊断,进军实体瘤辅助免疫治疗。

参考资料:

1.Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010) a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial

2.ent Paradigm.Cancers (Basel). 2021 Jan 19;13(2):346.Clinical Outcomes in Post Muscle Invasive Urothelial Carcinoma Patients After Atezolizumab Adjuvant Therapy
3.https://www.genomeweb.com/brief-week-perkinelmer-natera-allegheny-health-network-cancer-institute-and-more#.YFYRMNriuUk
4.  Thomas Powles et.al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma.  Nature .   2021 Jun 16.doi: 10.1038/s41586-021-03642-9.

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关键词:
Nature,ctDNA,免疫治疗,标记物,探索性,皮癌

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