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综述 | Gut：微生物调节在胰腺癌中的治疗潜力

2021

06/24

微生态

A-

A+

微生物组的调节可能作为现有癌症治疗的一种补充，其主要目标是通过逆转免疫抑制来提高疗效。

导读

胰腺癌（Pancreaticcancer），特别是胰管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一种侵袭性疾病，预后不良。手术是唯一可能的治疗方法，但它仅适用于早期疾病患者，且大多数患者存在不可切除的疾病。即使是已经接受手术切除的患者，由于在早期已经全身扩散，胰腺癌的复发率很高。联合化疗仍然是晚期疾病患者护理的标准，但它的毒性限制了治疗时间，故患者对于该方式的反应不同。目前，即使是与化疗或其他免疫治疗药物联合使用，单药免疫治疗（single-agent immunotherapy）的临床试验结果尚未证明其对胰腺癌患者的疗效；而高度免疫抑制的肿瘤微环境（tumour microenvironment，TME）被认为是胰腺癌免疫治疗缺乏疗效的主要原因之一。因此，迫切需要新的策略来调节抑制性TME。

本综述从背景知识、口腔和肠道微生物、胰腺肿瘤内微生物、主要治疗手段和主干疗法等方面对胰腺癌中的微生物调节进行概述，得出微生物组的调节可能作为现有癌症治疗的1种补充手段的结论，其主要目标是通过逆转免疫抑制来提高疗效。

论文ID

原名：Therapeutic potential of microbial modulation in pancreatic cancer

译名：微生物调节在胰腺癌中的治疗潜力

期刊：Gut

IF：19.819

发表时间：2021.04.27

通讯作者：Florencia McAllister

通讯作者单位：美国德克萨斯大学安德森癌症中心（University of TexasMD Anderson Cancer Center）胃肠肿瘤内科，临床癌症预防科

综述目录

1 背景知识

2 口腔和肠道微生物群在胰腺癌中的相关性

3 胰腺肿瘤内微生物组的相关性

4 抗菌素作为胰腺癌的主要治疗手段

5 粪菌移植（Fecal microbial transplants）作为胰腺癌的主干疗法

6 单独或联合细菌治疗

7 结论

主要内容

1 背景知识

胰腺癌（Pancreatic cancer），特别是胰管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一种侵袭性疾病，预后不良。手术是唯一可能的治疗方法，但它仅适用于早期疾病患者，且大多数患者存在不可切除的疾病。即使是已经接受手术切除的患者，由于在早期已经全身扩散，胰腺癌的复发率很高。联合化疗仍然是晚期疾病患者的护理标准，但患者对于该方式的反应是不同的，原因是它的毒性限制了治疗时间。目前，单药免疫治疗（single-agent immunotherapy）的临床试验结果尚未证明其对胰腺癌患者的疗效，即使是与化疗或其他免疫治疗药物联合使用。而高度免疫抑制的肿瘤微环境（tumour microenvironment，TME）被认为是胰腺癌免疫治疗缺乏疗效的主要原因之一。因此，迫切需要新的策略来调节抑制性TME。

胃肠道是微生物最大的聚集地，通过与宿主细胞的相互作用，在调节代谢和免疫方面发挥重要作用。有学者Barry Marshall和Robin Warren因发现幽门螺旋杆菌 Helicobacter pylori 感染与胃炎和消化性溃疡疾病的发病率之间的联系，强调了微生物群在影响可能诱发癌症的炎症条件方面的关键作用，于2005年获得诺贝尔生理学或医学奖。微生物α-多样性是一个在确定的样本范围内量化不同物种的数量的度量标准。在许多包括结肠直肠癌、乳腺癌和胰腺癌的恶性肿瘤患者中，肠道菌群α-多样性低于健康对照组。就临床结果而言，对免疫治疗有反应的黑色素瘤患者的肠道微生物α-多样性高于无反应的患者。在这篇综述中，我们强调了最近对胰腺癌患者的不同腔室（口腔、肠道、囊肿和胰腺肿瘤）中微生物的分析，以及对小鼠的研究，还讨论了微生物调节的各种策略。关于胰腺癌临床研究和小鼠模型中不同部位富集微生物的数据汇总见表1。

表1 在小鼠模型和人类样本的口腔、肠道和肿瘤中富集的微生物。

缩写：IPMN，导管内乳头状粘液性肿瘤；MCN，粘液性囊性肿瘤；PCN，胰腺囊性肿瘤；PDAC，胰腺导管腺癌；SCA，浆液性囊腺瘤。

2 口腔和肠道微生物群在胰腺癌中的相关性

最近的几项研究分析了与胰腺癌风险和进展相关的口腔和肠道微生物群。牙周病（Periodontaldisease）已被认为是胰腺癌的一个危险因素，可能是口腔微生物失调的始作俑者。一项基于人群的前瞻性巢式病例对照研究表明，口腔中牙龈卟啉单胞菌Porphyromonasgingivalis或放线菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans的存在预示着胰腺癌的风险增加。值得注意的是，高水平的P.gingivalis 的血浆抗体反应与胰腺癌的风险降低相对应，可能是由于对癌症相关的口腔病原体的全身免疫。而另一项研究表明，健康对照和已确诊胰腺癌患者的口腔微生物组成不同，研究人员提出，检测口腔腔室中的2种微生物（长奈瑟菌Neisseria elongata和链球菌Streptococcusmitis）可以区分胰腺癌患者和健康个体。

一些临床研究已经评估了与胰腺癌发展相关的肠道微生物群。中国的一项研究调查了PDAC患者和匹配的健康对照。除了与健康对照组相比，PDAC患者的肠道微生物组α-多样性更低，在PDAC患者中检测到独特的肠道微生物谱，包括韦氏球菌属Veillonella，克雷伯菌属Klebsiella 和月形单胞菌Selenomonas species 以及脂多糖生产细菌（普氏菌Prevotella，Hallella和肠杆菌属Enterobacter species）的丰度增加，双歧杆菌Bifidobacterium species和某些产丁酸细菌（如粪球菌属Coprococcus，梭菌属Clostridium，Blautia，Flavonifractor 和Anaerostipes species）的丰度降低。值得注意的是，胆道梗阻（biliary obstruction）患者具有独特的微生物群，这表明胆液淤积（biliary fluid stasis）在这些患者的微生物变化中发挥了一定作用。另一项比较胰腺癌患者和健康对照组肠道微生物的研究发现，在2个独立的队列中，胰腺癌患者的拟杆菌门 Bacteroidetes 数量增加，厚壁菌门 Firmicutes 数量减少。在第3项研究中，对PDAC患者的肠道微生物进行分析发现，与匹配的健康对照相比，PDAC患者的肠道微生物中所属变形菌门Proteobacteria、互养菌门Synergistetes和广古菌门 Euryarchaeota 物种富集。

肠道微生物组在胰腺癌发展中的功能作用已经在小鼠研究中得到证实。在胰腺癌从前病变转变为恶性病变过程中，转基因小鼠（transgenicmice）的肠道微生物群组成以及肿瘤发生过程中的细菌相关代谢物表现出显著的时间变化。为了检测胰腺肿瘤发生过程中肠道微生物群的进展变化，有学者从PDAC小鼠癌前模型KC（Ptf1aCre，LSL-Kras^G12D）进行粪便的纵向采样，发现放线菌 Actinobacteria 和假隆双歧杆菌Bifidobacterium pseudolongum大量存在于病程晚期的KC小鼠中。此外，在无菌环境中生长的KC小鼠中，肿瘤发生明显延迟，而在正常小鼠饲养环境中生长的KC小鼠则没有明显延迟，这凸显了肠道微生物群在胰腺癌发展中的功能重要性。非生物群落诱导肿瘤发生的机制包括免疫抑制单核细胞上Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）的激活。基于抗生素的微生物消融增加了CD4⁺T细胞向Th1表型的极化，也增加了基于T-bet、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）和CD38上调的细胞毒性CD8⁺ T细胞。CD4⁺和CD8⁺ T细胞均过表达程序性细胞死亡蛋白1 （programmed cell death protein 1，PD-1）。 CD44 和CD4⁺T细胞均在诱导性共刺激因子（inducible costimulator, ICOS）和LFA-1对微生物消融的作用中表现出过表达（over expression）。他们还发现，将自发PDAC小鼠模型KPC（LSL-Kras^G12D，LSL-Trp53^R172H和Pdx1Cre）的粪菌移植（faecal microbial transplants，FMT）到无菌小鼠或抗生素处理的KC小鼠中，这2种情况都显著加速了肿瘤生长。在FMT之前对受体小鼠进行细菌消融（Bacterial ablation）可以改善供体粪便的定植。本研究进一步表明，抗生素介导的细菌消融减少了免疫抑制髓系细胞和巨噬细胞于TME的浸润，而在原位PDAC小鼠模型中，PDAC小鼠的FMT逆转了这一情况。

微生物在肿瘤发生中的作用的第2种机制与众所周知的宿主调节剂——代谢物有关。已有研究通过宏基因组学分析小鼠整个肿瘤发生过程中的肠道微生物群落确定了与微生物变化相关的代谢途径，还使用基因工程自发性PDAC小鼠模型KPC（ the genetically engineered spontaneous PDAC mouse model KPC）来检测微生物和代谢随着时间的变化。研究表明，KPC小鼠中富集的主要代谢途径与嘧啶和多胺的生物合成有关，特别是与腐胺putrescine，亚精胺spermidine和精胺spermine有关的代谢途径。检测KPC小鼠血清中多胺水平，可以发现其在4个月时增加，这是大多数KPC小鼠发生晚期胰腺上皮内瘤变（ pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）的时间。

为了验证这一发现，我们对血清样本中的多胺水平进行了分析，发现PDAC患者的血清中多胺水平高于健康对照者的血清。多胺Polyamines主要由肠道微生物产生，已知通过促进嘌呤/嘧啶细胞生物合成来诱导细胞增殖。乳酸菌Lactobacillus是与多胺代谢有关的微生物之一。而本研究表明，鼠李糖乳杆菌 Lactobacillus rhamnosus 能够影响胃癌病例中的多胺代谢和肿瘤生长。来源于细菌的多胺在胰腺癌发展中的作用尚未确定。另外，由于微生物具有广泛的微生物酶库，微生物有很大的潜力通过改变其毒性来影响饮食影响下游的宿主代谢，包括外来生物的代谢。

综上所述，口腔和肠道微生物群可能通过调节免疫和代谢途径，在胰腺囊肿生物学（ pancreatic cyst biology）以及癌症的起始和进展中发挥重要的作用。这些过程中涉及的功能机制必须进一步阐明。然而，口腔和肠道细菌及其血清相关代谢物的序列分析可能成为一种廉价、无创的胰腺癌早期检测策略。不仅如此，靶向与PDAC风险增加相关的微生物种群也可能是一种新的癌症预防方法。

3 胰腺肿瘤内微生物组的相关性

在过去的130年里，肿瘤中微生物的存在已经被描述过多次，如早期胰腺囊性病变（early pancreatic cystic lesions）被描述为具有细菌DNA。在检查不同类型的胰腺囊性病变【如导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）、黏液性囊性肿瘤（MCN）、浆液性囊腺瘤（SCA）和假性囊肿】时，大多数样本富含拟杆菌属Bacteroides spp、大肠杆菌Escherichia/志贺菌Shigella species、Fusobacterium acidaminococcus、鞘氨单胞菌属Sphingomonas species和双歧杆菌属Bifidobacterium spp。另一项研究表明，高级别IPMNs的微生物群通常是口腔微生物群的一部分，如F. nucleatum和Granulicatella adiacens，这种潜在的易位是侵入性内窥镜手术（invasive endoscopic procedures）造成的。

2017年，Geller等首次报道了人类PDACs中存在的细菌，同时证明了肿瘤内γ-变形菌Gammaproteobacteria是人类胰腺肿瘤中最常见的细菌之一，它会降低吉西他滨 gemcitabine等化疗药物的疗效。其机制包括细菌产生能够将吉西他滨代谢成非活性形式的胞苷脱氨酶（cytidine deaminase）。其他综合研究显示，其他几种肿瘤类型中也存在微生物，如黑色素瘤、乳腺、肺部、卵巢、骨骼和脑肿瘤。肿瘤微生物特征也可以通过从肿瘤和血液样本中过滤非人类序列，从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中公开可用的数据集中提取并使用，通过人工智能驱动的预测模型，区分癌症和健康特征以及不同的癌症类型。

在小鼠PDAC模型中也发现了肿瘤内细菌。然而，值得注意的是，Thomas等人报道，转基因小鼠（Kras^G12D/+， PTEN^lox/+和Pdx1-Cre）在无菌环境中培养时，肿瘤发生延迟。然而，肿瘤内微生物在从无菌环境转移到特定的无菌环境后并没有发生重大变化，这表明在这个模型中，局部肿瘤微生物群落的相关度可能不如系统/肠道群落。最近，Riquelme等人对切除后的PDAC患者的肿瘤内细菌进行了分析，并在2个地理位置遥远的队列中比较了短期和长期幸存者。与术后5年内死亡的患者相比，长期存活的患者肿瘤内微生物α-多样性更大。肿瘤微生物的总体特征揭示了一种与之前研究描述的人类PDAC相似的微生物组成，但在Riquelme团队研究的2组独立队列的长期幸存者的肿瘤中，发现了假黄单胞菌Pseudoxanthomonas，链霉菌Streptomyces，糖多孢菌Saccharopolyspora和克劳氏芽孢杆菌Bacillus clausii等微生物的独特富集。在这项研究中，肿瘤免疫图谱（tumour immunological profiling）显示TME增强了长期存活者的免疫激活，这与富集-存活微生物正相关，显示了肿瘤微生物在改变免疫细胞功能方面的潜在作用。同时，在长期幸存者的肿瘤中发现的2种最丰富的细菌物种已被报道其免疫调节功能。首先，糖多孢菌Saccharopolyspora spp 诱导过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis），并通过先天免疫信号转导适配器MyD88激活蛋白激酶D1，促进肺上皮细胞的促炎反应。其次， B. clausii 可以介导免疫细胞产生N₂O和IFN-γ，并增加体外CD4⁺ T细胞增殖。B. clausii在欧洲是非常受欢迎的益生菌，被称为Enterogermina。体外研究表明， B. clausii 可通过改善上皮屏障功能、减少活性氧和细胞因子（白细胞介素-8、干扰素-β等）的产生来保护肠细胞免受轮状病毒感染。B. clausii 还可以通过分泌丝氨酸蛋白酶来降低艰难梭菌Clostridium difficile 和蜡样芽胞杆菌Bacillis cereus等病原体的毒性。但是，并无临床或临床前期的研究对B. clausii在癌症中的潜在作用进行评估。

胰腺肿瘤中另一个值得注意的微生物群体是真菌菌群，最近有报道称其在发病机制中非常重要。Aykut等人的研究表明，马拉色菌属Malassezia真菌在小鼠和人的PDACs中含量丰富，两性霉素B（amphotericin B）清除Malassezia可以减少原位和原位胰腺癌模型中的肿瘤生长。在给抗真菌预处理的原位胰腺肿瘤小鼠中，Malassezia的再繁殖促进肿瘤生长，而其他属如念珠菌属Candida，酵母菌属Saccharomyces和曲霉属Aspergillus的再繁殖没有促进肿瘤生长。通过MBL通路信号使肿瘤相关真菌群体通过C3分子激活补体级联。

肠道细菌在胰腺肿瘤中的定植途径还需要进一步的研究，无论是通过十二指肠回流，还是通过血液循环或淋巴系统。此外，更好地了解有利于细菌在肿瘤中定植的条件也很重要。

4 抗菌素作为胰腺癌的主要治疗手段

在许多胰腺癌小鼠模型中，避免微生物群失调与积极效果和减少肿瘤生长相关联。Sethi等人证明通过万古霉素、新霉素、甲硝唑、氨苄西林和两性霉素B进行口服治疗可增加产生IFN-γ的细胞毒性T细胞的数量和抑制产生白细胞介素（IL）-17A和IL-10的致瘤T细胞的数量，延缓了皮下小鼠PDAC植入物的生长。同时，Pushalkar等人报道，损耗的肠道微生物群与口服抗菌素通过抑制TLR 2/5信号通路，同时增加Th1型CD4⁺和细胞毒性CD8⁺T细胞的数量，从而诱导先天和适应性反应来减少骨髓源性抑制细胞（myeloid-derivedsuppressor cells，MDSCs）和M1-type巨噬细胞浸润，导致减少肿瘤的大小和原位PDAC小鼠模型中TME免疫景观的变化。已有3项使用不同PDAC模型的独立研究表明，广泛的微生物消融是影响恶性前胰腺病变发展为癌症和PDAC生长的有效途径。本研究中，我们设想了一项临床试验——化疗联合系统性抗生素治疗PDAC。然而，已知的与长期使用广谱抗生素相关的毒性效应以及多药耐药细菌的增加肯定会使此类研究具有局限性。

Geller等人在皮下结肠癌小鼠模型（MC26）中发现，通过靶向局部递送抗生素如氨苄西林和氯霉素来消除细菌可减少肿瘤生长。通过使用带有标准活检针的植入式微装置，可以释放微剂量的单一药物或治疗药物组合，实现了局部肿瘤内抗生素释放。只有当植入的微装置释放吉西他滨和抗生素的组合时，使用cleaved caspase 3染色测量的肿瘤细胞凋亡水平才会增加，从而突出了肿瘤内细菌在对抗化疗活性方面的特殊作用。与此类似，在结肠癌移植小鼠模型中，通过甲硝唑治疗去除原致瘤Fusobacterium负荷也能减缓肿瘤生长。使用局部释放装置局部释放抗生素对于全身使用来说毒性更小且更有效，这可能是一种与全身抗肿瘤治疗相结合的很有前途的局部治疗策略。

尽管之前描述的PDAC使用抗菌药物的数据很有前景，但抗生素与其他癌症类型的预后更差有关。在免疫检查点抑制剂治疗之前使用抗生素与黑色素瘤、肺癌和其他癌症的存活率较差有关。对已发表的临床数据的荟萃分析也表明，在接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症（黑素瘤、肺癌、肾癌和头颈部癌）患者中使用抗生素会导致较差的生存率一些临床前研究也报道了同时使用抗生素和免疫治疗的负面影响。Iida等报道了在皮下结直肠癌小鼠模型（MC38）中共生菌群耗竭的有害影响，用万古霉素、亚胺培南和新霉素组成的抗生素方案治疗导致CpG寡核苷酸免疫治疗和铂基化疗的疗效下降。Vétizou等报道了类似的结果：在皮下肉瘤小鼠模型（MCA-205）中使用氨苄西林、粘菌素和链霉素等抗生素消融术，可观察到抑制免疫检查点分子细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）活性的效力降低。Routy等人在肉瘤（MCA-205）和黑素瘤（RET）皮下小鼠模型中使用相同的抗生素组合，揭示了另一个免疫检查点靶点PD-1阻断可增加肿瘤生长方面的风险。

从之前的信息来看，抗生素可能有不同的影响，主要取决于肿瘤类型并伴随治疗和肿瘤细胞中特定细菌的存在情况。如在结直肠癌患者的例子中，抗生素只在肿瘤细胞中含有梭杆菌Fusobacterium时才发挥抗肿瘤作用。因此，识别不同患者群体中肿瘤之间的微生物谱对于阐明它们的差异效应很重要。如果对像肉瘤和黑色素瘤这样的癌症患者进行抗生素治疗导致肿瘤生长增加，那么在这些环境下的微生物群可能对宿主有益，并且可能需要用于肿瘤的治疗反应。然而，在胰腺癌患者中，由于大多数研究报道了抗菌治疗的抗肿瘤作用，与这种癌症类型相关的微生物富集可能有助于其发病机制，这也解释了消除它会起到有益的作用的原因。在今后的研究中，评估影响肿瘤微生物群整体效果的因素是非常必要的，包括多样性、位置、微环境和宿主因素等变量。此外，由于肿瘤和微生物抗原之间的分子拟态，某些微生物可以产生交叉反应的T细胞，这些T细胞可能通过主要组织相容性复合体I类（major histocompatibility complex class I，MHC-I）的抗原呈递触发抗肿瘤免疫。然而，最近的一项研究表明，胰腺癌细胞下调其表面的MHC-I分子，通过上调自噬逃避免疫监视，抑制MHC-I通过与免疫检查点封锁协同改善治疗结果。这就强调了确定消除有害微生物和丰富有益微生物之间的平衡的重要性——可以提高抗肿瘤免疫。

另一种使致病性肿瘤内细菌衰竭的新策略是使用一类特殊的高度选择性病毒，即分解噬菌体或噬菌体，可以选择性地感染和溶解某些细菌，且其转移肠道微生物群的能力已在小鼠模型中被证明。噬菌体展示库不仅可在肿瘤细胞中产生旁观者细胞毒性，而且它们在体内靶标特定器官的能力已被报道过。在初步研究中，研究人员探索了噬菌体用于胰腺癌抗癌药物的应用，并证明了早期成功靶向胰腺癌细胞的可行性。虽然大量数据表明了噬菌体对微生物种群动态的调节作用，但证明它们对人类健康直接影响的证据有限。而使用噬菌体进行治疗的技术限制（如给药剂量、给药途径、宿主免疫系统的耐受性、对胰腺癌微生物和肿瘤抗原的特异性）在这种策略被广泛采用之前仍有待解决。

5 粪菌移植（fecal microbial transplants）作为胰腺癌的主干疗法

已有多个研究使用临床前模型探索了整个肠道微生物群调节胰腺肿瘤微生物群和结果的潜力。为了模拟人类的情况，Riquelme等对小鼠进行了人类粪便微生物移植（human faecal microbial transplantation，hFMT），随后又植入了原位肿瘤细胞，以生成PDAC拟人化微生物小鼠模型（PDAC humanised microbial mouse model）。这项研究表明，大约四分之一的人类PDAC微生物组成与人体供体的肠道微生物群重叠，而不是邻近的正常组织，表明了肠道和胰腺肿瘤之间存在微生物串扰。该研究还表明，人类捐赠者的肠道细菌被有效地转移到这些小鼠的肠道中。此外，不同供体的移植对人源化微生物小鼠的肿瘤微生物组成也有不同的调节。与之前的小鼠研究一致，使用健康对照样本的hFMT导致肿瘤生长减慢，与使用短期幸存者样本的hFMT相比，TME免疫抑制的逆转更温和。然而，在无疾病证据的PDAC长期幸存者样本中，hFMT实现了诱导TME免疫抑制和肿瘤生长的最有效逆转。值得注意的是，当移植后给予抗生素或细胞毒性T细胞耗尽时，这种作用就消失了，证明了hFMT通过调节肠道/肿瘤微生物轴以及免疫系统来积极影响PDAC肿瘤的能力。所有的证据表明，FMT可以调节肠道和肿瘤微生物、免疫激活状态和结果，可为FMT与化疗和免疫治疗等其他治疗方式结合使用铺平了道路，可能用于胰腺癌和其他肿瘤类型。

FMT在临床实践中被有效地用于治疗复发性艰难梭菌感染（recurrent C.difficile infection）等疾病。而目前正在进行的几个临床试验正在处于不同的开发阶段：使用FMT治疗自身免疫、炎症和代谢疾病（图1A-C和附表S1）。FMT作为癌症治疗的一种选择正逐渐引起越来越多的关注。hFMT的一些早期临床试验目前正在测试其在癌症治疗反应中的作用，并减少与治疗相关的毒性效应（图1D和附表S1）。FMT在调节人胰腺肿瘤微生物组和增强免疫反应以最终改善生存方面的安全性和有效性的确定需要进行和未来的临床研究。

图1 根据状态（A）、临床阶段（B）、分娩模式（C）和癌症（D），到2020年9月在Clinical Trials.gov上报告的临床FMT试验概述。Autoimm，自身免疫；FMT，粪菌移植；inflamm，炎性肠病。

6 单独或联合细菌治疗

与FMT相比，细菌疗法是一种更有针对性地操作微生物组的潜在策略，包括口服单个或联合给药的细菌种类。早期动物实验观察了来自非致病性C. novyi（一种可以在肿瘤坏死和缺氧区域发芽的细菌）菌株的孢子毒性。其他研究评价了特定肠道细菌种类在增强肿瘤免疫治疗效果中的作用。在纤维肉瘤小鼠模型的肠道微生物群中鉴定出了Bacteroides spp，特别是脆弱拟杆菌Bacteroides fragilis和B. thetaiotaomicron，能够增强基于CTLA-4的免疫治疗。在黑色素瘤小鼠模型的肠道微生物群中发现的Bifidobacterium spp单独诱导了抗肿瘤免疫反应，与另一种PD-L1联合使用更有效。也有学者将非致病性细菌用于研究靶向递送治疗药物，如抗体和化学预防代谢物，以确定它们在肿瘤中富集的能力。

结论

针对与PDAC相关的肠道和肿瘤微生物的研究可能采用3种策略：（1）通过使用抗生素从宿主体内清除致瘤原细菌，（2）通过传递单个或多个微生物种类增强免疫激活，（3）使用整个FMT使PDAC患者肠道和肿瘤环境失调正常化（图2）。最终，所有这些策略都有一个共同的目标，那就是将免疫抑制型TME转变为免疫激活型TME。此外，识别和更好地理解作为生物标记物的下游效应分子（如宿主或微生物代谢物）介导微生物反应的机制以及潜在的治疗靶点也可能非常重要。总之，微生物组的调节可能作为现有癌症治疗的一种补充，其主要目标是通过逆转免疫抑制来提高疗效。因为到目前为止报道的大多数功能研究都是使用动物模型进行的，所以我们希望能从即将进行的针对微生物组的临床试验中获得更多的信息。