国内首款CAR-T来了!天价背后何时飞入寻常百姓家?

2021
06/24

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BiG生物创新社
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6月22日,国家药监局官网显示,复星凯特靶向CD19 CAR-T阿基伦塞注射液获批上市,这是国内首款获批上市的细胞疗法,也预示着国内CAR-T商业化元年号角正式吹响!

消息一出,刷屏无数,CAR-T虽好,但定价颇高,天价疗法能否飞入寻常百姓家?仍是大众关注的迫在眉睫的问题!



目前,全球已有5款CAR-T细胞疗法上市,据各公司在美国产品定价,诺华Kymriah治疗白血病费用为47.5万美元;Yescarta的费用为37.3万美元;Breyanzi治疗淋巴瘤费用为42.8363万美元,Abecma治疗多发性骨髓瘤费用同样不菲,为41.95万美元。


上百万的治疗费用,对很多家庭可谓“天价”。这笔巨款由谁来付?CAR-T定价需要考量哪些方面?如何控制成本?未来有多少下降空间?



复杂的生产工艺筑Car-T高壁垒



目前,工业界仍然没有开发出一个成熟的,完全可被接受的Car-T生产工艺过程,许多Car-T产品使用人工操作,非常耗时耗力,而且难以扩大,且失败率很高(成功率最高的吉利德在ZUMA-1中也有近 10%)。 


自体Car-T的制备过程一般包括一些基本的步骤:首先,病人的白细胞(WBCs)通过血细胞去除法分离后洗涤获得。然后, T细胞被激活,转导Car基因,扩增到一定数量后灌装和密封后用于治疗。经过一定质控,患者经过预处理后,将Car-T细胞注射到患者体内。整个CAR-T工艺非常复杂,生产工艺过程也在不断优化(以吉利德为例,其花费了一年的时间将整个生产流程缩短了1周)。


除了生产流程复杂,Car-T还面临生产周期长以及成本高昂的问题。


Car-T产品为针对每个病人个体定制化的产品,每一批产品都需要使用异质化的病人独立的T细胞,每一批产品的生产都需要严格筛选,从T细胞的分离转导激活,到后续的灌封质检运输,再到最后回输给病人,流程长且复杂,大约会消耗2-4周不等(Yescarta 平均约17天、Kymriah22天、Juno将提交BLA的 Liso-cel24天)。


Car-T本身是一种新型的复杂的生物产品,产品的质量控制和监测是生产的重中之重,也具有较大的挑战和困难,这使得Car-T的生产场地更像实验室而有别于传统生产设施,其GMP验证十分困难,这些因素都使得Car-T成本高居不下,其中生产材料以及QA\QC费用占比极高。


规模化生产能力与上下游网络的建立以及降低生产成本是Car-T领域现阶段竞争的核心之一。由于Car-T具有平台技术的特点,能够形成“赢者通吃”的动力。快速的形成申报与规模化生产能力,并且在快速抢占市场的过程中与医生、运输渠道形成稳定关系是现阶Car-T企业抢占市场的首要选择。


而后续生产成本的降低,则可以通过例如引入更多CDMO/CMO 企业、全自动化生产、γδT细胞的研究深入、UniCar、CarNK、基于 mRNA、DNA和转座子/转座酶的电转系统等实现。



 
 

Car-T商业化有困难,定价策略猜想


 
市场目前较为担心Car-T产品的销售不及预期,商业前景难以支撑整个Car-T市场估值。2019年,两款Car-T产品虽然较2018年录得138%的涨幅,但近3个季度销售增速放缓,以YesCarta为例,其在美国及欧洲销售近三季度有所反复,基本维持在同一水平。

目前Car-T是对一个前所未有的产品销售与推广,无论医保方、医疗提供方还是患者都是一个全新的接受与认知过程,市场也还需要对其复杂性逐步认知,应当对这种全新的细胞疗法更多的耐心。


中国医疗体系可能更适合Car-T销售模式


Car-T的销售额与有资格治疗的医疗机构数量高度相关,目前FDA出于安全性的角度严格规定了Car-T的使用场所。

随着医生教育的不断加强以及临床医生对于Car-T副作用更加了解,不良反应的治疗将更为成熟,产品会变得更加可控,预计FDA会逐步降低门槛,对会有越来越多的美国中部地区综合医院及部分有能力的肿瘤诊所获批使用Car-T。在美国占分级医疗系统中绝大多数的诊所将会给Car-T在美国市场的放量提供坚实的基础

在中国医疗市场,由于大型公立医院在公共医疗中占据着绝对比重,且大型公立医院各个科室基本没有明显短板,近年来医院信息化的推进等各方面因素为Car-T在中国市场放量提供了坚实的基础。

2020年中国三甲医院数共计763家,国家批准细胞临床治疗研究研究机构共118家(其中医院106家,军队系统医院12家),且已有大量医院具有了Car-T的临床经验(在中国开展临床数已超过美国)。预计今后将有更多的医院报备临床研究资格,数量众多的有资格医院将在Car-T产品正式获批后为产品快速使用提供助力。

同时,目前报备的临床中大量是按照医疗技术类申报,随着监管政策的逐步完善(如医疗技术类也需符合GMP标准等),只要未来Car-T商业化产品价格适合(例如等同骨髓移植费用),将有较多的医院选择商业化的Car-T产品。


Car-T生产成本有望逐步下降,并且国产替代有空间


随着通用型Car等技术的逐步成熟,以及上下游以及CDMO产业的逐渐成熟,Car-T成本有望下降,给国产替代留下空间。

目前获批的Car-T成本高昂主要是行业先驱者诺华和吉利德引领行业制定生产和放行标准,其在生产和检验中使用的设备如系统包括DynabeadsCD3/CD28细 胞 治 疗 系 统 CTS 、 Elutra 、 CellSaver®5(Haemonetics)等均来自跨国公司,如GE、赛默飞等,且其检测流 程如CAR-T的鉴别和纯度检测、病毒检测系统及残留DNA、残留蛋白等的检测均靠自己反复摸索,造成了成本高昂。

后续,随着Car-T产业逐渐成熟,上下游供应商逐步熟悉相关生产,相应设备、试剂有望实现降价。

同时,目前还未充分发挥作用的CDMO企业也将发挥作用,尤其是中国的CDMO将快速地发挥其作用。随着监管的逐步完善,近期出台相关政策的出台,如《GMP 附录-细胞治疗产品》、《人用基因治疗制品总论-中国药典 2020》、《Car-T 产品质检及非临床研究要点》、《细胞治疗产品研究及评价》等,将会有大量不合格的研发企业选择CDMO进行生产,从而逐步发挥CDMO的作用。


Car-T定价策略猜想


Car-T市场仍具有极大潜力(为了简化起见,仅计算中国市场作为参考)。CAR-T产品的定价方面,诺华给出了50万美元的高昂定价范围,这是参照美国骨髓移植的费用而制定的价格。

假定Car-T上市后有两种定价策略,一种是参考骨髓移植在中国的费用40万定价,在这种定价策略下Car-T主要通过市场渗透来实现收入,医保可以参照目前骨髓移植大病保险的方式进行覆盖,有能力的医院基本都会使用该疗法。在计算市场天花板时,我们假定Car-T能获批多发性骨髓瘤及其他骨髓瘤,且其药物经济学上优于巩固和维持治疗的VRd(来那度胺+硼替佐米+少量地塞米松)方案(Car-T还未在中国定价,以美国价格做参考)

我国2018年新增癌症人数为380万人(血液瘤约占9.9%),我们假定血液流中T细胞异常增值引起约占30%。其中急性淋巴细胞白血病中适合二线以下疗法的患者约20%,折算不适合Car-T治疗及生产损耗后的预估治疗渗透率30%;骨髓瘤目前还无法治愈,常用的来那度胺等药物只能延长患者的无进展生存期(PFS),国外临床试验显示CAR-T疗法对骨髓瘤疗效显著,假定适合Car-T患者约占30%,渗透率为50%;非霍奇金淋巴瘤的一线用药是利妥昔单抗+化疗,疗效较好,出现复发或转移的比例在40%左右,并预估CAR-T治疗渗透率为 40%。

另一种定价为初始100万定价,后受竞品影响价格逐年下跌10%,该种定价模式下,主要由有资质的医院使用,预计该类医院数量每两年增加30%、商业化产品渗透率50%,且参照美国医院治疗病人人数情况,平均每家中国医院第1年可治疗30位病人,之后由于产品降价、医生经验增加等因素逐年增长25%。在此假设上我们来推算Car-T获批6年内的中国销售额情况。



 

 
 

 

大咖分析


王立群,星奕昂生物创始人  
李怡平,药明巨诺CEO  
范晓虎,南京传奇CSO  
吴岚林,丹瑞生物CEO  
宣建伟,中山大学药学院医药经济研究所所长  



王立群:结合目前CAR-T疗法工艺现状及国家监管要求,CAR-T的成本还有下降的空间吗?



  李怡平:   细胞治疗仍处于早期,谈及其经济效益或成本,30年前的抗体治疗给了我们最好的借鉴。


抗体药从当时刚上市时的每克5-6千美元,到目前单抗药物的生产成本不到每克100 美元,历经30年,随着技术的发展,抗体药物的制造成本已经降到很低,质量稳定,而且越做越好。所以CAR-T或细胞治疗的趋势亦会是如此。


2021年是中国CAR-T商业化元年。新药刚上市就认为其产品价格会很低,在上市之初恐难做到,CAR-T是个体定制而且创新产品的研发投入很高,也需获得合理的回报。那未来能不能把价格降下来,这完全有可能!至于时间的话,我个人认为可能不用30年,预计两三年之后通过技术的革新,下一代CAR-T的成本会逐步降低,现阶段价格下降的空间有限

 

药物的定价除了成本以外,主要看它为病人带来的价值。以药明巨诺的CD19为靶向的CAR-T细胞疗法为例,病人不治疗的生存率仅为7%,经治疗干预后完全缓解率可达到40%-50%,这是完全不同的概念。40%到50%的病人生活质量得以改善,可长期生存,故定价很大程度取决于产品给患者带来的获益。

 

作为企业需要不断做技术的创新,从长远来看,我们的目标是降低生产成本,这是肯定的,然而降成本不仅仅是依靠单纯地降人工和原材料的成本,一定是技术创新的驱动!


  范晓虎:  目前细胞疗法处于个体化疗法时代,在早期商业化阶段可以下降的成本空间有限,它毕竟不像抗体药物可以量产。


CART细胞治疗中用到的病毒载体可以工业化量产,但现在载体的工艺尚有技术瓶颈,即产量不高,而且符合资质的供应商也远远不足,做CAR-T商业化开发的公司很多都要自己生产,所以病毒载体在个体化CAR-T产品的成本上占了很大比例,如果有颠覆性的技术创新,可以使载体生产技术更成熟,提高产量,并通过CMO企业的服务将来也许会更多的把成本降下来。


当然目前主流的在研产品毕竟还是个体化的细胞产品,全流程GMP细胞生产可减的空间有限。如果生产过程中,发生重大工艺变更,可能需要重新加做临床研究,相应的药物注册方面成本也会有所增加。为了降低成本的创新本身也需要投入研发成本,所以目前阶段指望刚上市的细胞药品很快就能大幅降价也许是不太现实的,估计政府在新的创新药行业的发展初期阶段应该会以扶持政策为主,不会依靠行政资源过度压价的,因为要符合商业机制的规律。 


当下我们细胞基因行业的研发企业的聚焦核心是尽量把自己的产品做好,使安全性、有效性带来的药物经济学价值最大化,为医生和患者带来与现有疗法相比有更突出临床价值的产品是我们的最重要的使命。


  王立群:  小结一下:至少未来近两三年内很难看到CAR-T的成本会明显下降,但随着新技术不断涌现,会使后续产品的成本降下来,我们还是充满了信心。
 

 


王立群:握有全球首个获批上市细胞免疫治疗药物的丹瑞公司,在未上市前,对定价的策略是怎么样考量的?能不能给正在考虑定价的企业一些建议? 



  吴岚林:  从职业经理人角度,股东利益是第一位,所以成本肯定要收回来。
 
价格怎么定?给大家一个建议:产品刚刚上市的时候定价越高越好。以我们的细胞治疗实例来看,产品2010年上市,当时没有细胞治疗,也没有参考,产品定价为93000美元,偏低的定价导致2014年破产。
 
但是美国有良好定价的机制,每年企业有自主调节价格的机会,可往上调,所以这个产品价格已经16万美元了,并在2016年开始盈利,盈利不是因为涨价,也不是因为做了很多技术改造和成本控制,是因为主动减少了一些包袱。原来有三个大工厂,后面卖给了诺华,员工也从2000多位缩减到今天的600多位,最终靠瘦身盈利。

所以一开始就要考虑到更长远:为未来服务,为更多的患者服务,仅在价格上做出牺牲是无法实现的。

 

王立群:从药物经济学角度来讲,这类属于定制性的CAR-T产品怎么定价?



  宣建伟:  从创新药物的定价和支付者的支付两个角度来看。

 

首先,创新药物定价不能是拍拍脑袋定价的。有两部分很重要的内容,第一部分是成本,第二部分是投资回报(价格减去成本)。价格应该以价值为基础而制定。作为创新药公司要抓住第二块,要做完整的以价值为基础的定价研究,这些定价研究能够保证产品上市后真正让社会接受,随意的定价将导致价格过低或者过高。

 

按价值定价要做好三个人群研究,第一,支付者愿意支付多少钱;第二,病人愿意支付多少钱;第三,医生愿意支付多少钱。病人意愿价是自费市场价,是最高的,支付方愿意价可参考为医保支付价,医生意愿价一般在中间,当以价值为基础的价格定出来后,接下来就是基于其价值跟医保谈判了,这个阶段要求创新药公司和医保支付方充分了解各自的价格和各自的价值定位,这样才能真正确定出符合市场的基于价值的价格。任何一个药上市,上市前一年就要开始做定价研究了。

 

其次是医保支付。中国市场很大,是除美国以外全球第二大药品市场,所以大药企、医疗器械企业都聚集到中国因为其为高增长性的市场;但是如中国拿市场容量除以人口,人均的卫生事业花费在世界上排名很低。所以在这样的情况下,对创新的药物,尤其是CAR-T这一类细胞治疗药物,让医保全部买单并不现实。

 

在这样的情况下,企业可寻找的一个重要的合作方是补充商业保险,目前中国商业保险的现状设定了很多支付障碍,老百姓几乎买了重疾险也无法用到这些药,将来创新药公司可与保险公司定向做试点,定出精算值,例如100块钱保费进来70块钱会花到消费者身上。所以作为创新药公司应该和保险公司、社会、医保合作,让医保出一部分钱,保险公司出一部分钱,企业出一部分钱,患者出一部分钱,把真正的重疾险做起来,这才是将来昂贵创新药的良好出路。

 

我们希望CAR-T这种产品在基于价值的评估方法下将来能合理发展以获得合理的创新的动力。高临床价值可以支付高的市场价格。


集采的二个必备条件:1)一个疾病有多种产品在竞争,2)这几个产品临床疗效是很相近的,没有什么差异的。当临床疗效差异性很大的时候,集采的基础就不稳定了!


  王立群:  从定价到支付手段,商保是以后要推的事情,有的人也去买了一些重疾保险,或者肿瘤特效药险,买了以后发现并不能保,企业或许可以联手把商保推上正轨,真正帮助到患者可及


来源:财通证券、2020年BiG第六届年会之圆桌讨论-CAR-T治疗的性价比和患者可及性

 

— THE END —



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关键词:
天价,国内,药物,疗法,价格,医保

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