靶向KRAS突变NSCLC最新进展与新方法

2021
06/24

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KRAS突变是常见的致癌驱动突变,在既往很多年里被视为无药可医,提示着疾病不良预后。随着近年研究不断进展,针对KRAS G12C突变的靶向药物Sotorasib(AMG510)在2021年5月29日获得FDA加速批准上市,用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12C突变的NSCLC。本期与大家分享一篇近日发表在Annals of oncology杂志上关于靶向KRAS突变NSCLC综述的主要内容,由机制原理到研究进展,了解一下KRAS靶向治疗的“昨日”、“今日”与“明日”。


概 述

RAS突变是人类肿瘤最常见的致癌驱动突变,其中又以KRAS突变最为常见,约占RAS突变中的85%。KRAS突变频率最高的三种肿瘤分别为胰腺癌(88%)、结肠直肠癌(45%-50%)和肺癌(31%-35%)。


 

KRAS生物学

结构、功能、下游信号通路

KRAS基因编码一种细胞膜结合的鸟苷酸三磷酸酶(GTPase),它与GTP结合时处于激活状态,而与GDP结合时失活状态。鸟苷酸交换因子(GEF),比如SOS1蛋白,可促使RAS蛋白转化为GTP结合的激活状态。KRAS的激活状态就像“细胞开关”,当其被细胞外刺激“打开开关”,将激活下游信号通路,关键致癌相关的通路包括MAPK、PI3K、RalGEF通路,这些通路与细胞增殖、细胞周期调节、代谢改变、细胞存活与细胞分化相关。KRAS蛋白在GTP与GDP状态之间循环,重新合成的半衰期约24小时。  


KRAS信号失调将导致肿瘤生长,并且在肿瘤细胞与肿瘤微环境中起到关键作用,最终影响治疗效果。KRAS突变细胞与MHC I表达降低、PD-L1升高、肿瘤微环境(TME)中免疫抑制细胞群增多相关,可招募MDSCs使其在TME聚集。


 

肺癌KRAS突变

点突变是KRAS突变常见形式,其导致KRAS处于一个持续GTP结合活化状态,激活下游致癌信号通路。   吸烟与肺癌KRAS突变有很强的相关性。   KRAS突变在肺腺癌中更为常见(20%-40%),肺鳞癌中相对较少(5%);   在吸烟人群中更常见(vs 不吸烟人群:   30% vs 11%);   在西方人群更常见(vs 亚洲人群:   26% vs 11%)。  

1)基因异质性

在多达30%的NSCLC患者中可见KRAS突变,主要发生在密码子12和13。大量研究发现KRAS最常见突变为G12C,占39%;其次是G12V(21%)和G12D(17%)。与其他KRAS突变相比,G12C更常见于女性(P=0.007)。此外,G12C与G12V突变与吸烟相关;而不吸烟人群中最常见的KRAS突变是G12D。

2)KRAS突变对预后的影响

关于KRAS突变NSCLC患者预后数据是相互矛盾的。一些研究报道提示KRAS突变预后不佳,而另一些研究中KRAS突变与KRAS野生型患者预后类似。


 

KRAS靶向治疗史

KRAS经历了将近40年的大量药物研发的努力,这些努力包括   针对KRAS蛋白本身、翻译后修饰、膜定位、蛋白-蛋白互作、以及下游信号通路,   而这些努力在临床研究中大多是失败的(见下表)。原因可能是KRAS蛋白除了GTP/GDP结合口袋,表面光滑且相对较浅。  

1)直接靶向KRAS

由于KRAS蛋白生化的复杂性、GTP对KRAS的高亲和力、以及其有限的活性结合位点,直接靶向KRAS具有很大的挑战性。计算机建模和结构结晶研究的最新进展中发现了直接结合特定RAS构象的小分子。然而,这些早期化合物结合的亲和力需要显著提高。

2)间接靶向KRAS

包括翻译后修饰、膜定位、蛋白-蛋白互作、以及抑制下游信号通路。

法尼基化:RAS蛋白的法尼基化(farnesylation)是其正常生理功能和其致癌突变功能所必需的。法尼基转移酶抑制剂(FTIs) (例如,tipifarnib和salirasib)已经进行了临床研究,但在KRAS突变的NSCLC中未显示出疗效。

MEK抑制:临床研究中, MEK抑制剂单药治疗效果不佳。Selumetinib是MEK1/2的一种变构选择性抑制剂,在KRAS突变的癌症中显示出临床前活性。一项II期临床研究中,87例经治KRAS突变晚期NSCLC患者,应用Selumetinib+多西他赛 vs 多西他赛+安慰剂,OS差异无统计学意义(9.4个月 vs 5.2个月,p=0.21)。另一项研究中,510例KRAS突变NSCLC患者接受Selumetinib+多西他赛 vs 多西他赛+安慰剂治疗,PFS未获得改善(HR=0.93)。

FAK抑制:临床前研究中,KRAS突变细胞系和异体移植瘤中同时存在TP53或CDKN2A突变,对FAK抑制治疗敏感。一项II期临床研究中,经过多线治疗KRAS突变NSCLC患者应用FAK抑制剂defactinb单药治疗,显示出微弱的临床疗效,PFS只45天,并且疗效与TP53和CDKN2A突变不相关。


 

进行中靶向KRAS突变

NSCLC的研究

对与GDP结合的KRAS G12C突变蛋白的晶体结构研究发现switch II区域下面的口袋,在以往RAS模型中并不明显,使得KRAS G12C的直接靶向成为可能。  


1)单药治疗

Sotorasib (AMG510)是一种共价KRAS G12C抑制剂,它不可逆地、选择性地结合到KRAS突变蛋白的Switch II口袋,锁定其不活跃的GDP结合状态。I期数据的药代动力学(PK)分析表明Sotorasib的半衰期约为5.5小时。在I/II期CodeBreak 100研究中,经治、局部晚期或转移性KRAS G12C突变恶性肿瘤患者应用Sotorasib (960mg qd)单药治疗,纳入转移性NSCLC患者124例,ORR为37.1%,疾病控制率(DCR)为80.6%,mDOR为10.0个月,客观缓解平均时间为1.4个月,mPFS为6.8个月。19.8%的患者(N=126)发生了3级或4级治疗相关不良事件(TRAEs)。在KRAS G12C突变的NSCLC患者中比较Sotorasib和多西他赛的全球III期临床试验CodeBreak 200正在进行中。

另一种正在研发的KRAS G12C抑制剂是Adagrasib (MRTX849),它是一种共价KRAS G12C抑制剂,不可逆地、选择性地结合无活性的KRAS G12C,同时也结合switch II口袋。与Sotorasib相比,adagrasib对某些PK特性进行优化,包括口服生物利用度、较长的半衰期(~24小时)和广泛的组织分布。在I/II期KRYSTAL-1研究中,在KRAS G12C突变、既往用过PD-1/PD-L1免疫治疗、NSCLC患者 (N=51),应用adagrasib(600mg bid)单药治疗的患者, ORR为45%,DCR为96%。30%的患者发生了3级或4级TRAE;常见的3级或4级TRAE包括疲劳(6%)和AST/ALT升高(5%)。4.5%患者因TRAE导致停止治疗。临床前研究数据显示adagrasib可渗透进入脑和脑脊液,临床数据显示该药物具有抗脑转移的活性。

GDC-6036/RG6330目前正在一项I期临床试验中对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者进行安全性、PK和初步活性评估(NCT04449874)。阿斯利康、诺华、Jacobio和InventisBio的其他化合物正处于早期I期或临床前研发阶段。另外两种KRAS G12C抑制剂JNJ-74699157和LY-3499446已经停止研发。

2)联合治疗

考虑到KRAS突变的NSCLC的复杂性、共突变的发生、以及涉及耐药的旁路激活,联合治疗是一种合理方法。

SHP2抑制:抑制SHP2 可减少KRAS突变NSCLC细胞的干性。在体内研究中,KRAS G12C 和KRAS突变的NSCLC被发现依赖于SHP2的活性。Adagrasib联合SHP2抑制KRAS G12C突变肿瘤的几种异体移植模瘤型的临床前研究表明,与单药治疗相比,联合治疗效果更好。KRAS G12C抑制剂(包括Sotorasib和Adagrasib)和SHP2抑制剂(NCT04330664和NCT04185883)的联合应用临床研究正在进行。

EGFR-TKIs:避免EGFR信号旁路激活。一项I/Ib期研究正在研究联合MEK抑制剂MEK162和EGFR抑制剂厄洛替尼治疗KRAS或EGFR突变的NSCLC (NCT01859026)。KRYSTAL-1研究包括一个研究臂,用于评估Adagrasib与阿法替尼联合治疗KRAS突变的非小细胞肺癌。CodeBreak 101研究中还包括一个结合KRAS G12C抑制剂sotorasib和pan-ErbB抑制剂的臂。

免疫检查点抑制剂(CPI):在KRAS G12C突变肿瘤模型中,sotorasib和抗PD-1药物的联合治疗可使10只小鼠中9只完全缓解,较两种单药治疗显著提高疗效(1/10小鼠完全缓解)。Adagrasib联合抗PD-1治疗在大多数小鼠中可持久完全缓解(DCRs),并且联合治疗小鼠存活率高于任何一种药物单药治疗。在完全缓解的小鼠模型中,再次肿瘤细胞接种并没有导致肿瘤复发,这表明联合用药具有持久的抗肿瘤免疫。评估CPIs与KRAS G12C抑制剂adagrasib或sotorasib或抗PD-1/PD-L1抑制剂联合应用于KRAS G12C突变NSCLC患者的临床试验正在进行(NCT03785249, NCT04185883, NCT03600883, NCT04613596)。

SOS1抑制:BI-3406是一种选择性的SOS1-KRAS相互作用抑制剂,在临床前研究中显示了KRAS驱动癌症的疗效。抑制SOS1可抑制KRAS突变异体移植瘤的生长,防止对MEK抑制的适应性耐药。当与KRAS G12C或MEK抑制剂联合使用时,BI-3406增加了MAPK通路抑制的范围和持续时间,可能更有效地抑制适应性耐药性。

MEK抑制:一项研究正在评估一种RAF-MEK抑制剂VS-6766,用于复发性KRAS G12V突变或其他KRAS G12V突变NSCLC的单药治疗,和与FAK抑制剂defactinib联合治疗的效果(NCT04620330)。此外,CodeBreak 101包括一个评估sotorasib和MEK抑制剂组合的臂。

其他:与化疗联合;与mTOR抑制剂联合;与CDK4/6抑制剂联合(NCT04185883)。

3)共突变

KRAS不同亚型的基因共突变模式不同。TP53 (39% ~ 42%);STK11(20%-29%);KEAP1 (13% - 27%); ATM(13%); MET (15.4%); ERBB2(13.8%),仅在KRAS G12C突变肿瘤中发现。有假设认为,在KRAS突变的NSCLC中,这些突变可能具有预后和治疗意义。KRAS突变通常被认为与NSCLC中其他已知的激活驱动突变相互排斥(如EGFR,ALK,ROS1)。

TP53突变:TP53突变肿瘤表现为活跃的炎症和适应性免疫耐受。在肺腺癌患者中,TP53的表达与PD-L1的mRNA和蛋白水平正相关。TP53在调节免疫反应中起着至关重要的作用。TP53/KRAS突变的患者与TP53野生型患者相比有更好的预后。

STK11突变:在临床前模型中,约1/3的KRAS突变NSCLC中存在STK11失活突变,该突变与中性粒细胞计数增加、PD-L1表达降低和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)下调相关。STK11缺失和KRAS突变也被证明通过mTOR依赖机制上调DNA甲基化促进肿瘤发生。回顾性研究中,STK11和KRAS共突变患者预后较差。在IMpower150研究的一项分析显示,STK11是KRAS突变患者对PD-1/PD-L1治疗的原发耐药性的主要驱动因素。在这项研究中,接受阿替丽珠单抗、贝伐珠单抗、化疗联合治疗的KRAS、STK11和/或KEAP1突变患者的中位OS为11.1个月,相比贝伐单抗联合化疗组为8.67个月(死亡HR为0.50);两组PFS分别为6个月和3.35个月。

其他:KRYSTAL-1研究的一项探索性分析显示,Adagrasib在KRAS G12C和STK11共突变患者中的疗效优于单独KRAS G12C突变患者。KRAS G12C和STK11共突变患者的ORR为64%(9/14),而KRAS G12C突变和STK11野生型患者的ORR为33%(10/30)。在这个初步的生物标志物分析中,没有观察到KEAP1或TP53突变有更高ORR的明显趋势。

此外,在CodeBreak100的探索性生物标志物分析中,STK11和KEAP1共突变的ORR为23% (3/13),STK11突变和KEAP1野生型的ORR为50% (11/22), STK11野生型和KEAP1突变的ORR为14%, STK11和KEAP1均野生型的ORR为42%。


 

前路在何方

许多问题有待回答:  

1)KRAS抑制剂耐药机制?

2)针对耐药机制的联合用药策略?

3)KRAS抑制剂一线治疗是否有效?

4)单药或者联合治疗?

5)生物标志物?

6)KRAS抑制用于辅助治疗?联合放疗?

7)新方法的探索:疫苗、TILs、DARPins、PROTACs技术等。

参考资料  
Reck M, Carbone DP, Garassino M, Barlesi F. Targeting KRAS in non-small cell lung cancer: recent progress and new approaches. Ann Oncol. 2021 Jun 2:S0923-7534(21)02045-7. doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.001.   

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关键词:
抑制剂,靶向,突变,方法,蛋白,肿瘤

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