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【1040】转移性乳腺癌（MBC）中，最初HER2阳性患者和最初HER2阴性并转为HER2阳性患者的标准抗HER2导向治疗获益的比较

First Author：Hans-Christian Kolberg, Marienhospital, Bottrop, Germany

背景：荟萃分析表明，5%最初HER2阴性的乳腺癌患者在疾病过程中转为HER2阳性。在最初HER2阳性的患者和从阴性转为阳性的患者之间，标准HER2靶向治疗的益处是否存在差异尚不清楚。我们使用来自PRAEGNANT注册中心的数据来比较这些患者的结果。

方法：PRAEGNANT是一个前瞻性的晚期乳腺癌注册中心（NCT02338167），主要关注分子生物标志物。所有治疗线中接受任何治疗的患者都是合格的。这项分析比较了肿瘤最初HER2阴性并转为HER2阳性的患者和肿瘤最初HER2阳性并根据年龄和激素受体状态调整的患者之间的无进展生存率（PFS）和标准HER2靶向治疗。

结果：在本次分析时，4061例MBC患者被纳入了PRAEGNANT临床登记，其中49例符合本次分析的要求。中位年龄56岁（IQR 4864），激素受体阳性率为87.8%。首次诊断时，15例HER2阴性，34例HER2阳性。在9个月的中位观察时间内（95%CI：3.8，23.7），发生了35例PFS事件。中位观察时间为9个月（95%CI：3.8，23.7）。与最初HER2阴性患者转为HER2阳性患者相比，最初HER2阳性患者的无进展生存期更长（HR=0.49，95%CI（0.24，1.03），p=0.07）。最初HER2阳性患者的1年和2年PFS发生率也较高：1年PFS：52%（95%CI：36%，73%）与26%（95%CI：12%，52%）；2年PFS：44%（95%CI：29%，67%）与19%（95%CI：7%，50%）。

结论：接受标准HER2治疗的HER2阳性患者的中位PFS和1年和2年PFS似乎更好。尽管我们的结果必须谨慎解释，因为我们的分析是小群体和回顾性的，但它有利于前瞻性研究，包括最初HER2阴性患者转变为HER2阳性患者作为一个独特的实体。

临床试验信息：NCT02338167。研究发起人：无

参考文献：Hans-Christian Kolberg,et al. Comparison of therapy benefit from standard anti-HER2 directed approaches in metastatic breast cancer （MBC） between initially HER2-positive patients and patients initially HER2-negative with switch to HER2-positive.2021 ASCO, abs 1040.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1041】HER2乳腺癌脑转移（BCBM）患者颅外疾病状态对中枢神经系统（CNS）初次受累和放射治疗后生存率的影响

First Author：Laura Noteware, Duke University School of Medicine, Durham, NC

背景：BCBMs在转移性HER2+乳腺癌中非常常见。中枢神经系统导向的局部治疗是治疗的金标准，其次是全身HER2靶向治疗。对于HER2+ BCBM和稳定颅外疾病患者（ECD），指南共识建议在局部治疗后继续进行当前的全身治疗。我们的目标是确定HER2+ BCBM首次累及CNS受累时ECD状态对结果的影响，包括颅内无进展生存期（PFS1）和总生存期（OS）。

方法：对2006年至2020年间在Duke大学接受中枢神经系统放射治疗的77例HER2+ BCBM患者的资料进行回顾性分析。收集人口学资料、转移和颅内诊断的日期、初次CNS受累时的ECD状态、系统治疗和结果。主要终点是PFS1，定义为从第初次CNS放疗到随后记录颅内进展（RANO-BM）的时间。OS定义为从初次CNS放射和第一次转移到死亡或最后一次存活的时间。ECD状态由RECIST1.1在首次中枢神经系统受累后30天内的全身分期扫描确定。

结果：在首次接受CNS放射治疗的HER2+ BCBM患者队列中，超过50%的患者有颅外疾病控制：无ECD（25%）或稳定/反应性疾病（31%）。52%的患者肿瘤是ER+。平均年龄为50岁（27-75岁）。大多数患者（58%）在辅助治疗或一线/二线转移治疗期间首次出现中枢神经系统受累。对于首次CNS放射治疗，49%接受SRS，48%接受WBRT。所有无ECD的患者均以孤立性CNS疾病为首发转移表现。与进展性或稳定/应答性ECD患者相比，无ECD患者（25.3m，95%CI：16.8-35.3）从初始转移到死亡的中位OS明显更差（48.8m，95%CI：28.1-65；52.9月，95%CI分别为43.7～73.3；p=0.03）。各组间从首次中枢神经系统受累到死亡的中位OS无统计学差异。该分析未检测到第一次CNS放疗后基于ECD的PFS1中位数差异：进行性ECD（6.3m）、无ECD（8.7m）或稳定/反应性ECD（10.6m）（p=0.13），尽管观察到了有临床意义上的差异。

结论：孤立性HER2+ BCBM患者在初次CNS受累时（占总人数的25%）无ECD，其OS明显较ECD患者差，且在病程后期发生CNS转移。这种孤立性中枢神经系统疾病转移的人群值得研究新的治疗算法，包括早期引入可穿透大脑的HER2靶向药物。

研究发起人：无

参考文献：Laura Noteware,et al. Impact of extracranial disease status on survival after initial central nervous system （CNS） involvement and radiation therapy in HER2+ breast cancer brain metastases （BCBM）. 2021 ASCO, abs 1041.

编译：新余钢铁集团有限公司中心医院药剂科 王剑

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1042】HER2抗体LZM005作为单一疗法或联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的I期研究

First Author：Cong Xue, Department of MedicalOncology, Sun Yat-sen University Cancer Center; State Key Laboratory ofOncology in South China; Collaborative Innovation Center for CancerMedicine, Guangzhou, China

背景：LZM005是一种新型的抗HER2抗体，与HER2的第二结构域结合，亲和性高。本I期研究评估了LZM005单药治疗或联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗HER2阳性转移性乳腺癌的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和活性。

方式：I期试验分为Ia期和Ib期，Ia期为单药剂量递增设计。以5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg静脉给药。终点为剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）、安全性、耐受性和PK分析。在Ib期，LZM005与曲妥珠单抗和多西紫杉醇联合MTD。终点包括安全性和耐受性、反应性、PK和生物标志物分析。

结果：2017年1月至2020年2月，35例患者接受LZM005（单药治疗15例，联合治疗20例）。从5mg/kg到20mg/kg，未观察到DLT。在Ib期，设置双臂：420mg和525mg。LZM005的药代动力学与帕妥珠单抗相似（表）。常见的不良反应包括转氨酶升高、腹泻和贫血。Ia期试验中常见的不良反应包括腹泻（21.4%）、贫血（14.3%）、转氨酶升高（14.3%）。Ib期试验中常见的不良反应包括贫血（44.1%）、腹泻（41.2%）、疲劳（26.5%）、转氨酶升高（23.5%）、恶心（20.6%）、皮疹（17.6%）和无症状尿路感染（11.7%）。所有不良事件均可控。未发生治疗相关死亡。单药治疗的临床获益率和客观有效率分别为42.90%（6/14）和7.14%（1/14），联合组曲妥珠单抗治疗组为100%（8/8）和62.5%（5/8），曲妥珠单抗治疗组为83.3%（11/12）和41.7%（5/12）。中位无进展生存期为22.5周。

结论：LZM005在HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有良好的耐受性和活性。需要进一步评估。

临床试验信息：CTR20191921。研究发起人：LivzonMabpharm公司，其他基金会。

参考文献：Xue C, et al. Phase I study of LZM005, a HER2 antibody, as monotherapy or incombination with trastuzumab and docetaxel in patients with HER2-positivemetastatic breast cancer.2021 ASCO. abs 1042.

编译：空军特色医学中心 宋佳钊

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1043】图卡替尼与安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2+转移性乳腺癌伴或不伴脑转移患者的最新结果（HER2CLIMB）

First Author：GiuseppeCurigliano, Istituto Europeo di Oncologia, Milan, IRCCS and University ofMilano, Milan, Italy

背景：图卡替尼（TUC）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER2具有高度特异性。TUC被批准与曲妥珠单抗（T）和卡培他滨（C）联合应用于有或无脑转移瘤（BM）的患者（PT），这些患者之前接受过一次或多次抗HER2+转移患者的治疗方案。在关键的HER2CLIMB试验的初步分析中，在HER2+转移性乳腺癌患者的T和C中加入TUC显示无进展生存期（PFS）延长具有统计学意义和临床意义（HR=0.54[95%CI：0.42-0.71]；P＜0.001）和总生存率（OS）（HR=0.66[95%CI：0.50-0.88]；P=0.005） （Murthy, et al. NEJM 2020）。TUC联合T和C的耐受性良好，除疾病进展外，很少有停药。基于这些数据，对方案进行了修订，以揭盲治疗分配的部位，允许安慰剂组交叉接受TUC联合T和C。

方法：HER2CLIMB（NCT02614794）是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照试验，研究对象为既往接受T、培妥单抗和T-埃坦辛（T-DM1）治疗的不能切除的HER2+局部晚期或转移性乳腺癌患者，包括未经治疗、治疗稳定或治疗进展期BM患者。总共612名患者被随机分为2：1接受TUC300mg BID或安慰剂，每种药物与T和C联合使用。根据BM、ECOG表现状态和地理区域进行随机分层。从最后一名患者随机分组开始大约2年后，将对整个研究人群中的OS、PFS（由研究者评估）和安全性进行方案预先指定的分析。

结果：更新后的Kaplan-Meier事件发生时间分析显示TUC组和安慰剂组的OS和PFS的危险比和95%置信区间，以及先前报告的预先指定亚组的OS （Murthy, et al. NEJM 2020）。安全性和耐受性评估将包括按严重程度划分的不良事件频率、剂量调整和研究药物的停药。

结论：结论将在报告中提出。

临床试验信息：NCT02614794。研究发起人：希根公司。

参考文献：Giuseppe C, et al. Updated results of tucatinib versus placebo added to trastuzumab andcapecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancerwith and without brain metastases （HER2CLIMB）.2021 ASCO. abs 1043.

编译：空军特色医学中心 宋佳钊

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1044】TBCRC049的脑脊液和血浆药代动力学（PK）分析，这是一项正在进行的试验，旨在评估图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗HER2阳性乳腺癌软脑膜转移（LM）的安全性和有效性

First Author：Erica Michelle Stringer-Reasor, University of Alabama at Birmingham,Birmingham, AL

背景：图卡替尼是一种有效的、高选择性的HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂，被批准与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用，治疗HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者，包括脑转移（BM）患者。TBCRC049（NCT03501979）是一项由研究者发起的第2阶段单臂研究，目前参与评估图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨在新诊断的LM患者中的安全性和有效性。在这里，我们报告了前15名患者的预先指定药代动力学（PK）分析，以确定图卡替尼及其主要代谢物ONT-993在脑脊液中的生物利用度。

方法：符合条件的患者包括HER2-MBC、KPS＞50的成人，以及新诊断、未经治疗的LM（定义为LM阳性的脑脊液细胞学和/或影像学证据，加上临床体征/症状）。允许有已治疗或并发/新BM的患者。主要终点是总生存率，累积目标为30分。在1周期和2周期的第1天，通过Ommaya库采集血浆和脑脊液中的平行PK样本，分别在开始服用300mg图卡替尼BID后的0小时（基线）、2-3小时、5-7小时和24小时（可选）采集。使用经验证的液相色谱-质谱法对血浆（n=15）和脑脊液（n=13）中的图卡替尼和ONT-993进行定量。

结果：图卡替尼和ONT-993的血药浓度与以前的研究一致，并表现出很高的个体间变异性。给药后2小时内脑脊液中可检测到图卡替尼和ONT-993；图卡替尼的浓度范围为0.57至25ng/mL（图卡替尼对HER2的IC50为3.3ng/mL），ONT993的浓度范围为0.28至4.7ng/mL。每个时间点脑脊液中的图卡替尼浓度与未结合血浆（plasmaub）图卡替尼相似。脑脊液与血浆的比值随着时间的推移基本一致；稳定状态（第2次循环）图卡替尼-CSF/plasmaub比值中位数为0.83（0.19：2.1）。ONT-993脑脊液与血浆比值与图卡替尼脑脊液与血浆比值相似。

结论：在使用图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的HER2-MBCLM患者中，所有患者的脑脊液中均检测到图卡替尼和ONT-993，中位数水平与血浆图卡替尼相似。这是在HER2-MBC患者中首次发现图卡替尼分布于脑脊液的证据。图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌软脑膜转移患者的有效性和安全性将在完成TBCRC049后报告。

临床试验信息：NCT03501979。研究发起人：SeaGen，转化乳腺癌研究联盟。

参考文献：Erica M, et al.Pharmacokinetic （PK） analyses in CSF and plasma from TBCRC049, anongoing trial to assess the safety and efficacy of the combination of tucatinib,trastuzumab and capecitabine for the treatment of leptomeningealmetastasis （LM） in HER2 positive breast cancer.2021 ASCO. abs 1044.

编译：空军特色医学中心 宋佳钊

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1045】68Ga-HER2全身PET/CT显像对于需要识别体内任何肿瘤HER2状态的患者是一种选择

First Author：HaitaoMiao, Department of Medical Oncology, Fudan University ShanghaiCancer Center, Shanghai, China

背景：抗HER2靶向药物是早期或晚期HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗方法。肿瘤HER2状态的测定有助于乳腺癌的诊断和治疗。在任何需要这种生物学信息的肿瘤中，我们使用一种新的68Ga-NOTAMAL-MZHER2（68Ga-HER2）全身PET/CT来区分患者体内每个病灶的HER2状态。

方法：对乳腺癌患者进行68Ga-HER2全身PET/CT检查，以确定患者体内任何病变的HER2状态。

结果：24例患者入选。68Ga-HER2全身PET/CT是由医生要求的，原因如下：6例有多原发性癌症（包括有两种原发性乳腺恶性肿瘤但HER2状态不同的患者，以及至少有另一种非乳腺原发性而非HER2阳性乳腺癌的患者），13例转移灶无法活检或重复活检，6例原发灶和转移灶之间HER2状态不一致，4例转移灶内HER2状态不同（ICH范围0-3）。评估报告显示，68Ga-HER2在体内肿瘤摄取阳性16例，阴性7例，可疑1例。在11个病理证实HER2阳性的病灶中，PET/CT阳性率为100%。68Ga-HER2受体摄取的异质性明显，一个病人体内差异最大8.5倍，病人之间差异最大11倍。

结论：68Ga-HER2全身PET/CT显像对判断肿瘤的HER2状态有重要价值。目前，我们正在评估68Ga-HER2全身PET/CT显像作为一种非侵入性方法来分类转移性乳腺癌的分子亚型，及其在抗HER2治疗动态监测中的潜在应用。

研究发起人：无。

参考文献：Miao Ht, et al. 68Ga-HER2 affibody PET/CT imaging as an option in patients whose HER2status of any tumor in the body needs to be deciphered.2021 ASCO. abs 1045.

编译：空军特色医学中心 宋佳钊

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1046】HER2阳性（H+）转移性乳腺癌（MBC）中获得5年以上持久缓解（DR5）的特殊应答者的临床病理特征

First Author：Darko Skrobo, St Vincent's UniversityHospital, Dublin, Ireland

背景：抗H2靶向疗法的引入已使H+MBC患者（pts）的预后显著改善，然而，尽管生存期延长，大多数如此治疗的患者最终仍将死于MBC。然而，有些病人确实获得了长时间的缓解。在本报告中，我们概述了在我们机构接受治疗的H+MBC患者的长期结果，从诊断为MBC起至少随访5年。

方法：作为我们大机构的一部分千名患者HER-2数据库,我们对所有在2015年12月（2000-2015年）之前诊断为H+MBC的患者进行了回顾性分析。DR5分类仅包括那些在MBC初始抗H2治疗后从未经历过复发或进展，并且在5岁时仍存活的患者。患者被指定为（1）DR5，定义为永不复发，总生存期（OS）＞5年；（2）nonDR，包括那些没有缓解或缓解时间较短的患者，但也包括9名达到5年CR但随后复发的患者。从MBC诊断之日起计算OS。通过Fisher精确检验或卡方检验分析频率分布，视情况而定。根据Kaplan-Meier法计算OS和PFS，并用对数秩检验进行评价。采用单因素和多因素Cox比例风险回归分析评价临床病理特征对OS和PFS的影响。

结果：共确诊245例晚期H+MBC。中位生存期为38个月（范围0.3-248个月）。其中，85名患者（35%）经历了OS＞5年，其中34名患者被指定为DR5。DR5的中位OS为117个月，而非DR（n=211）的中位OS为33个月。两组之间的中位年龄相似（DR553岁与非DR56岁）。与DR5相比，非DR患者的内脏疾病发生率更高（69%对44%）。在所有确诊为新发H+MBC的患者中，23%达到DR5。内脏疾病的存在、转移灶的数目和转移灶的位置是达到DR5的负性预测因子（P＜0.05）。ER阳性疾病的存在与OS无关。

结论：通过H2靶向治疗，晚期H+MBC患者中有意义的一部分（14%）获得了超过5年的长期缓解。近四分之一的新发H+MBC患者达到DR5。由于与曲妥珠单抗前时代相比，新发的H+MBC现在在所有H+MBC中所占的比例更高，因此H+MBC的比例越来越大，现在可能达到DR5。前瞻性识别预测DR5的变量有助于对需要额外治疗的患者进行分层。

研究发起人：癌症临床研究信托基金会。

参考文献：Darko S, et al. Clinicopathological characteristics of exceptional responders who achievedurable remissions beyond five years （DR5） in HER2+（H+） metastaticbreast cancer （MBC）.2021 ASCO. abs 1046.

编译：空军特色医学中心 宋佳钊

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1047】CDK4/6i在内脏危象治疗中的疗效：来自真实世界数据库的结果

First Author：Shaheenah S. Dawood, Mediclinic City Hospital,Dubai, United Arab Emirates

背景：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）与内分泌治疗的联合应用提高了内分泌敏感或抵抗疾病患者（pts）的总生存率（OS）。这项对真实世界数据库的回顾性分析的目的是观察CDK4/6i在雌激素受体阳性（HR+ve）/HER2-ve转移性乳腺癌（MBC）患者中的疗效，这些患者在诊断时出现内脏危象。

方法：在这项分析中，我们利用了一个联邦网络，该网络包含了通过TriNetX平台获得的约6400万名患者的健康数据。我们确定了5966名患者在2015年至2020年间诊断为HR+ve/HER2-ve MBC。采用Kaplan-Meier乘积极限法计算OS。对所有生存率比较进行倾向评分匹配。内脏危象定义为肝转移伴肝功能不全、淋巴管炎伴呼吸困难或全血细胞减少。

结果：906例（15%）接受CDK4/6i治疗。在接受和未接受CDK4/6i治疗的患者中，治疗后任何时间的OS有显著差异（p=0.0002），有利于接受CDK4/6i治疗的患者，中位OS分别为59.6个月和46.2个月，2年OS分别为71.6%和61.4%。在接受CDK4/6i治疗的患者中，OS与其他一线治疗相比有显著性差异（HR0.7，95%CI0.57-0.86，p＜0.0001），中位OS分别为59.6个月和41.5个月。336例HR+ve mbc患者在确诊时出现内脏危象，其中61例（18%）接受CDK4/6i一线治疗。诊断和治疗时有和无内脏危象的患者中位OS分别为8.1个月和210个月。内脏危象患者接受CDK4/6i治疗与未接受CDK4/6i治疗后的OS有显著性差异（p=0.01），2年生存率分别为26.1%和8.1%，中位生存率分别为11个月和6个月。

结论：与化疗相比，在诊断时出现内脏危象时使用CDK4/6i与5个月的生存率改善相关。今后的临床试验应探讨CDK4/6i在内脏危象治疗中的应用。

参考文献：Shaheenah S. D, et al. Efficacy of CDK4/6i in the visceral crisis setting：Result from a real-worlddatabase.2021 ASCO. abs 1047.

编译：空军特色医学中心 宋佳钊

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1048】帕妥珠单抗（P）联合曲妥珠单抗（T）化疗治疗转移性乳腺癌（MBC）患者的真实成本-效果：加拿大真实世界癌症药物价值证据（CanREValue）合作的一项基于人群的回顾性队列研究

FirstAuthor：Wei Fang Dai, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

背景：在一项关键的随机试验（危险比[HR]=0.66，95%CI：0.52，0.84）中，对MBCpts加用P-to-T化疗可提高总生存率（OS）（Baselga et al, NEJM 2012）。在加拿大，制造商提交给卫生技术评估机构的报告估计，P产生了0.64个寿命年（LYG），10年的增量成本效益比（ICER）为187376美元/LYG（CADTH-pCODR, 2013）。这项回顾性队列分析的目的是确定加拿大安大略省MBCpts中P在现实世界中基于人群的有效性和成本效益的比较。

方法：从安大略省癌症登记处识别MBC患者，并链接到新药资助计划数据库，以确定2008年1月1日至2018年3月31日期间接受治疗的情况。病例在普遍公共资助P（2013年11月）后接受P-T-chemo，对照组在此之前接受T-chemo。人口统计学（年龄、社会经济、农村）和临床（共病、既往辅助治疗、既往乳腺癌手术、既往放疗、诊断阶段、ER/PR状态）特征通过倾向评分匹配从病例和对照组之间平衡的相关管理数据库中识别。Kaplan-Meier方法和Cox回归分析用于估计中位OS和HR。从公共卫生系统的角度来看，5年平均总成本是使用已建立的直接统计方法从行政索赔数据库中估算出来的，并使用逆概率加权对成本和效益进行了调整。使用净收益回归法计算了不同支付意愿值下的ICER和95%自举CI，以及增量净收益（INB）。

结果：我们确定了1823例MBC患者，其中912例和911例对照组（平均年龄55岁），其中579对配对。2例OS改善（HR=0.66；95%CI：0.57，0.78），中位年龄为3.4岁，而对照组的中位OS为2.1岁。P增加了0.63（95%CI：0.48，0.84）LYG，增量成本为196622美元（95%置信区间：180774美元，219172美元），平均ICER=312147美元/LYG（95%置信区间：260752美元，375492美元）。在100000美元/LYG的阈值下，INB为-133632美元（95%CI：-151525美元，-115739美元），成本效益概率＜1%。组间费用增加的主要驱动因素包括药物和癌症门诊费用。

结论：MBCT化疗中加用P可提高生存率，但代价显著。基于直接真实世界数据的ICER高于初始经济模型，因为临时技术秘书处接收P的总成本较高。这项研究证明了从人一级的真实世界数据中获得ICER的可行性，为癌症药物生命周期健康技术的重新评估提供信息。

研究发起人：加拿大健康信息研究所，其他政府机构。

参考文献：Dai WF, et al. Real-world cost-effectiveness of pertuzumab （P） with trastuzumab + chemo（T+Chemo） in patients （pts） with metastatic breast cancer （MBC）：Apopulation-based retrospective cohort study by the Canadian Real-worldEvidence for Value in Cancer Drugs （Can REValue） collaboration.2021 ASCO. abs 1048.

编译：空军特色医学中心 宋佳钊

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东

【1049】聚乙二醇化脂质体阿霉素和帕博利珠单抗联合化疗免疫治疗雌激素受体阳性、内分泌抵抗的乳腺癌的1b期研究

First Author：Alberto A. Gabizon, The Oncology Institute, Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem, Israel

背景：这是一项帕博利珠单抗（PBZ）和聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）方案治疗内分泌耐药乳腺癌的单中心1b期研究。选择PLD作为化疗组分是因为它具有轻度的骨髓抑制和非免疫抑制作用，并且含有强免疫原性细胞死亡诱导剂阿霉素。

方法：雌激素受体阳性、HER2阴性、转移性乳腺癌患者，经激素和生物治疗后病情进展，最多2条化疗线可入选。在每3周周期的第1天注入PLD（30mg/m2）和PBZ（200mg脂肪剂量）。主要研究目标是安全剂量清除、剂量限制性毒性（DLT）特征、肿瘤反应以及第一组6例患者和第二组6-9例患者在前3个治疗周期中PLD和PBZ的药代动力学分析。部分缓解（PR）或稳定疾病（SD）的患者继续延长研究阶段，包括9个额外的周期，在此期间收集进一步的安全性信息。对所有患者进行生存期随访。

结果：12例患者（中位年龄61岁，范围45-91岁）。9例曾接受过阿霉素治疗。共进行了82次治疗（中位数：7，范围2-13）。总体而言，治疗耐受性良好。前3个周期未观察到DLT包括输注反应、2级骨髓抑制、脱发和粘膜皮肤毒性。随后，观察到皮肤毒性（2-3级掌跖红斑），导致治疗延迟1-2周。除2例亚临床甲状腺功能减退外，无其他明显的PBZ相关副作用。没有心脏毒性的证据。有2例早期死亡（25天和45天）可能与疾病进展有关。在第9周重新评估后，我们观察到：2例PD患者，4例SD患者，2例PR患者（15和5mth），1例无明显疾病，1例早期评估。五分之三的患者对研究后的化疗反应良好，且持续改善或稳定（范围为5-11个月）。中位随访时间为14个月。中位存活率尚未达到4例死亡，最长存活时间为19个月。中位无进展生存期为6.0个月。PLD清除缓慢， Cmax高，T1/2长，Vd小。在第1个周期和第3个周期之间，PLD的AUC显著增加（中位数：2649vs3422mg*h/l，p=0.039）。PBZ血浆水平的分析正在进行中。

结论：PLD与PBZ联合应用具有良好的耐受性和推广应用的可行性。PLD的剂量间隔应延长至2-3个周期后4周，以防止皮肤毒性。皮肤毒性的晚期出现可能与PLD和PBZ治疗2个周期后PLD清除延迟有关。

临床试验信息：NCT03591276。研究发起人：默克公司。

参考文献：Alberto A. G, et al. A phase 1b study of chemoimmunotherapy with pegylated liposomal doxorubicin and pembrolizumab in estrogen receptor-positive, endocrine- resistant breast cancer.2021 ASCO. abs 1049.

编译：空军特色医学中心 宋佳钊

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科  王建东