【1010】非洲血统对早期乳腺癌BMI与生存关系的影响：来自E5103的回顾性分析

First Author：Tarah J. Ballinger, Indiana University, Indianapolis, IN

背景：黑人和肥胖都与早期乳腺癌的生存率降低有关。肥胖对黑人女性的影响不成比例；然而，这在多大程度上导致了乳腺癌中的种族差异仍然不清楚。以前的工作评估了异质群体或使用自我报告的种族，而不是遗传祖先。非洲血统与较高的体重指数和较差的乳腺癌生存率有关；然而，遗传祖先和肥胖之间的交叉关系对生存结果的影响仍然是未知的。

方法：我们分析来自辅助试验E5103的数据。高危HER2阴性乳腺癌患者接受阿霉素/环磷酰胺X4治疗，然后每周接受紫杉醇X12治疗，无论是否使用贝伐单抗。使用全基因组阵列的主成分，对2854名具有可用种系DNA、BMI和结果数据的患者进行遗传祖先测定。主要目的是评估BMI对DFS和OS的影响。多变量Cox比例风险模型评估了非裔美国人（AA）和欧洲人（EA）连续或二元BMI与生存率之间的相关性。

结果：13.4%的患者基因分型为AA，86.6%的患者基因分型为EA。更高的持续BMI仅在AAs中与更差的DFS和OS显著相关（DFS：HR=1.25 95% CI1.07-1.46，p=0.004；OS：HR=1.38 95% CI 1.10-1.73，p=0.005）；不在EAs中（DFS HR=0.97 95% CI 0.90-1.05，p=0.50；OS HR=1.03 95% CI 0.93-1.14，p=0.52）。按疾病亚型划分，BMI仅与AAs伴ER的患者预后较差相关，而与TNBC无关。根据分类BMI，WHOIII级肥胖（340）仅在AAs中与更差的DFS和OS显著相关（DFSHR=1.98，p=0.010；OS HR=2.07，p=0.064），不在EAs中（DFS HR=0.97，p=0.86；OSHR=1.28，p=0.30）。非洲血统比例（proAA）与总人口中较高的BMI和较差的预后相关；然而，在AAs中，在DFS（HR=0.36，p=0.06）或OS（HR=0.38，p=0.24）上，proAA和BMI之间没有显著的相互作用。在AAs中，BMI仍然与DFS相关（HR=2.78，p=0.019），表明无论proAA如何，BMI越高，DFS越差。相互作用项的系数表明，随着proAA的增加，BMI对结果的影响减小。

结论：在E5103中，较高的BMI与非洲血统的妇女乳腺癌预后较差显著相关，但与欧洲血统的妇女无关。明确地说，这种关联仅在重度肥胖时显著，表明这种关系可能取决于肥胖的程度。随着AAs中proAA的增加，BMI对结果的影响减小，提示其他宿主因素可能对肥胖有更大的贡献，对结果的影响大于遗传。确定减肥干预的最佳人群将推进精确医学的努力，以影响早期乳腺癌的种族差异和结果。

Research Sponsor：None.

参考文献：Tarah J, et al. Impact of African ancestry on the relationship between BMI and survival in early stage breast cancer：Retrospective analysis from E5103.2021 ASCO. abs 1010.

编译：博鳌恒大国际医院肿瘤内科 杨芳

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科 王建东

【1011】sacituzumab govitecan（SG）治疗≥65岁转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的3期ASCENT研究结果

First Author：Kevin Kalinsky, Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, GA

背景：大约20%被诊断为TNBC的患者年龄≥65岁。通常情况下，由于合并症发生率较高、药物使用增加以及既往存在的虚弱或功能丧失，老年患者较少接受化疗。SG是一种由 抗-Trop-2抗体通过专有的可水解连接物与细胞毒性SN-38组成的抗体-药物偶联物。里程碑式的3期ASCENT研究（NCT02574455）显示，在复发/难治性mTNBC治疗中，SG与医生选择的（TPC）单药化疗相比，疗效有所改善，（中位无进展生存期[PFS]，5.6 vs1.7个月；中位总生存时间[OS]，12.1  vs 6.7个月）。在这里，我们评估了年龄对ASCENT研究SG的有效性和安全性的影响。

方法：接受过≥2线化疗的难治/复发mTNBC患者随机1：1分组接受SG（10mg/kg IV第1天和第8天，每21天一次）或TPC（卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨、吉西他滨），直到疾病进展/不可接受的毒性。主要终点为对脑转移阴性（BMNeg）患者依据RECIST1.1进行独立评估的PFS。对所有接受治疗的患者进行安全性评估。这项预先指定的亚组分析评估了年龄（≥65岁）对PFS、OS和安全性的影响。

结果：529例患者中，468例BMNeg（中位年龄54岁）；其中，44/235（19%）接受SG治疗的患者和46/233（20%）接受TPC治疗的患者年龄≥65岁。在≥65岁患者中SG治疗与TPC治疗相比，改善了中位PFS（7.1 vs 2.4个月；HR，0.22；95% CI，0.12-0.40）。SG与TPC治疗相比也提高了≥65岁患者的中位OS（15.3 vs 8.2个月；HR，0.37；95%、CI，0.22-0.64）。在≥65岁的患者中，SG与TPC治疗相比有较高的ORR（50% vs 0%）和临床获益率（CBR，61% vs 9%）。在接受SG治疗的7名≥75岁患者中，2名部分缓解，4名病情稳定[SD]，1名有SD＞6个月的最佳缓解。＜65岁患者中，SG与TPC的中位PFS分别为4.6和1.7个月（HR，0.46；95%CI，0.35-0.59），中位OS为11.2 vs 6.6个月（HR为0.50；95%CI，0.40-0.64）；ORR和CBR分别为31% vs 6%和41% v s9%。接受SG和TPC治疗的≥65岁患者的所有级别和≥3级的治疗紧急不良事件（TEAEs）发生率相似。≥65岁患者中导致减量的TEAEs在SG组和TPC组中相似（分别为35%和33%），而在＜65岁组中较低（分别为19%和24%）。导致SG组和TPC组≥65岁患者减量的主要治疗相关TEAEs是中性粒细胞减少（包括发热性中性粒细胞减少；14%对25%）、疲劳（10%对4%）、腹泻（6%对0%）和恶心（4%对0%）。导致停用SG和TPC治疗的TEAEs较少，在≥65岁（2%vs2%）和＜65岁（5%vs6%）。在任何接受SG治疗的年龄组中，均未出现导致死亡的治疗相关不良事件。

结论：不论年龄，接受SG治疗的患者与接受TPC治疗的患者相比，有显著的生存获益，安全性可耐受。积极的AE监测和管理将使老年患者获得最佳的SG治疗。

Clinical trial information：NCT02574455. Research Sponsor：Immunomedics, Inc. a

subsidiary of Gilead Sciences, Inc.

参考文献：Kevin Kalinsky, et al. Outcomes in patients （pts） aged ≥65 years in the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan （SG） in metastatic triple-negative breast cancer （mTNBC）.2021 ASCO. abs 1011.

编译：博鳌恒大国际医院肿瘤内科 杨芳

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科 王建东

【1012】PALOMAGE，一个法国现实世界中70岁以上晚期乳腺癌患者接受palbociclib治疗的老年妇女队列研究：基线特征和安全性评估

First Author：Philippe Caillet, Hopital Europeen Georges Pompidou, Paris, France

背景：晚期乳腺癌（ABC）在老年患者中很常见，因为70岁以上人群乳腺癌发生率较高。这一人群在临床试验中往往受到限制。内分泌治疗（ET）联合CDK4/6抑制剂是治疗过度表达激素受体（HR+）的ABC的标准治疗方法。针对老年患者的数据在文献中很少，值得进一步研究。

方法：PALOMAGE是一项正在进行的法国前瞻性研究，评估palbociclib（PAL）+ET在现实生活中对≥70岁的HR+HER2- ABC妇女的作用，分为两组：之前未接受过系统治疗ABC的ET敏感患者（A组）和ET耐药患者和/或接受过ABC治疗的患者（B组）。收集的数据包括临床特征、生活质量（EORTCQLQ-C30和ELD14）和老年描述[G8和老年核心数据集（G-CODE）]。该分析报告了整个人群的基线特征和安全数据。

结果：从2018年10月到2020年10月，A组和B组分别有400名和407名患者。中位年龄为79岁（69-98），15.1%的患者年龄＞85岁。17.9%的患者的ECOG表现状态（PS）为≥2，68.3%的患者的G8评分为≤14，提示虚弱，32.1%的患者有骨转移，44%的患者有内脏疾病。B组35.8%的患者既往无ABC治疗。787例患者的安全性数据可用。中位随访时间为6.7个月（IC95%=6.1-7.6）。在治疗开始时，76%的患者使用了全剂量PAL（125mg）：年龄≥80岁、ECOG PS≥2和G8评分≤14分的患者分别为62.6%、68.7%和71.6%。在安全人群中，70%的人有≥1的不良事件（AE），包括43.1%的3/4级不良事件和22.9%≥1的严重不良事件。最常见的不良反应为中性粒细胞减少（43.2%）、贫血（17.5%）、乏力（16.3%）和血小板减少（13.6%）。32.3%的患者出现3/4级中性粒细胞减少，1.1%的患者出现发热性中性粒细胞减少。年龄＜80，≥80的患者中，3/4级PAL相关AE发生率分别为40.1%和31.4%。使用PAL的患者中，23.4%的患者减量，41.8%的患者因AE暂时或永久停药。两组的安全性数据相似。老年数据和对安全性的影响会进行公布。

结论：PALOMAGE是一个独特的大型真实世界队列研究，聚焦在法国接受PAL治疗的老年患者。这些初步数据并不表明有任何新的安全信号，这与来自PALOMA试验的数据相符。80岁及以上患者发生与PAL相关的3/4级不良事件较少，可能是PAL剂量提前减少30%的反映。期待该研究的有效性分析。

Clinical trial information：EUPAS23012. Research Sponsor：Pfizer.

参考文献：Philippe Caillet, et al. PALOMAGE, a French real-world cohort of elderly women beyond age 70 with advanced breast cancer receiving palbociclib：Baseline characteristics and safety evaluation.2021 ASCO. abs 1012.

编译：博鳌恒大国际医院肿瘤内科 杨芳

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科 王建东

【1013】激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌中palbociclib耐药的前瞻性纵向多组学研究

First Author：Yeon Hee Park, Samsung Medical Center, Seoul, South Korea

背景：CDK4/6抑制剂的开发代表了转移性乳腺癌（MBC）治疗的重大进展。为了更好地了解治疗和耐药性在分子水平上的影响，我们对接受palbociclib联合内分泌阻断剂（AIs和氟维司群）治疗的患者进行了多组学检查，包括治疗前、治疗中和进展后的匹配肿瘤活检组织检查。本研究的目的是鉴定palbociclib耐药的生物标志物，评估治疗过程中的分子变化以及疾病进展时出现的分子变化。

方法：于2017年7月至2020年6月前瞻性入选激素受体阳性（HR+）/HER2- MBC患者，采用palbociclib联合内分泌治疗。在入选的89例患者中，我们获得了肿瘤活检和匹配的血液样本，在治疗前采集，接受治疗（6周或12周）和疾病进展（PD）的71名患者中采集（一线：55名，二线或更后线：16名）签署知情同意书。肿瘤活检组织采用全外显子组测序（WES）和全转录组测序（RNA-Seq）。

结果：平均随访时间20（3～48）个月，患者中位年龄45（30～71）岁。71例患者中位无进展生存期（PFS）为15（0.7-39.8）个月。与管腔A型相比，管腔B亚型与较短的PFS相关（8.6 vs 19.3个月，p=0.03，HR=1.96）。管腔B亚型和多种细胞周期调控基因如CCNE1（8.3个月，p=0.015，HR=2.07）、CCNE2（8.5个月，p=8.5e-3，HR=2.2）、CDK2（8.45个月，p=0.05，HR=1.79）与PFS缩短相关，而雌激素反应信号（20.9个月，p=4.6e-3，HR=0.43）和PGR基因表达（20.2个月，p=6.2e-2，HR=0.56）与预后较好相关。Cox回归多变量模型（p=5.17e-5，CIndex=0.72）显示PFS与BRCA1/2独立相关（HR=1.44；CI=[0.49，4.29]），TP53突变状态（HR=3.58；CI=[1.58，8.13]），HRD突变特征（HR=1.40；CI=[1.09，1.81]）和增殖指数（HR=1.53；CI=[1.00，2.34]），细胞增殖的表达标志。在PD时，基线分类为管腔A型的肿瘤经常转变为管腔B型或Her2富集的亚型，同时细胞周期标记物和增殖信号上调。此外，在TP53和BRCA1/2野生型肿瘤患者中，肿瘤突变负荷（TMB）和HRD指数（一种基于DNA的基因组不稳定性指标）从基线检查到PD时显著增加。

结论：我们的纵向多组学研究确定了预后生物标志物以及治疗后HRD相关基因组瘢痕的富集和频繁转换为具有侵袭性和雌激素非依赖性分子亚型的特征。

Clinical trial information：NCT03401359. Research Sponsor：Oncology Research &

Development, Pfizer.

参考文献：Yeon Hee Park, et al. Prospective longitudinal multi-omics study of palbociclib resistance in hormone receptor+/HER2- metastatic breast cancer.2021 ASCO. abs 1013.

编译：博鳌恒大国际医院肿瘤内科 杨芳

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科 王建东

【1014】在III期PEARL研究中，CCNE1 mRNA和细胞周期素E1蛋白表达作为预测palbociclib联合氟维司群vs卡培他滨疗效的生物标志物

First Author：Javier Pascual, The Royal Marsden NHS Foundation Trust and The Institute of Cancer Research, London, United Kingdom

背景：随机PEARL试验发现，在转移性HR阳性，HER2阴性对先前芳香化酶抑制剂具有耐药性的患者中，palbociclib联合内分泌治疗并不优于卡培他滨（Martin M，Ann Oncol 2020）。基因表达分析显示，在PALOMA-3试验（Tuer N，JCO 2019）中，高CCNE1 mRNA（CCNE1）对palbociclib具有相对抗性，但还需要进一步验证。细胞周期素E1蛋白（cyclin E1）在这种情况下的表达尚未在随机试验中进行研究。我们探索了CCNE1和cyclin E1作为PEARL研究中肿瘤样本的预测性生物标志物。

方法：从PEARL队列2（palbociclib（PAL）+fulvestrant（FUL）vs capecitabine（CAPE））入选的患者中提取福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤标本。我们使用HTGEdgeSeq肿瘤生物标志物面板（HTG分子诊断）测量CCNE1。用特异性小鼠单克隆抗体HE12（Abcam）进行细胞周期蛋白E1免疫组化（IHC）染色，并以浸润细胞核染色百分率（0-100%）评分。用皮尔逊系数探讨CCNE1和细胞周期蛋白E1的相关性。Cox回归模型用于无进展生存（PFS）分析，使用表达水平按中位数划分，确定高表达（＞中位数）与低表达。多变量模型以疾病部位和既往化疗为混杂因素。

结果：对219例可获得肿瘤组织的患者（47%接受PAL+FUL治疗，53%接受CAPE治疗）进行了分析，分析的患者代表了整个研究。大多数样本来自原始档案（72%），（74%）获得的时间在分析前>5年。CCNE1和细胞周期蛋白E1仅中度相关（r=0.5）。转移组与原发组相比，CCNE1中位数更高（7.37 vs 6.94，p＜0.01），管腔B型和非管腔型与官腔A型相比，CCNE1中位数更高（p＜0.001）。在CCNE1高表达的患者中，CAPE的PFS中位数为10.35，PAL+FUL为5.68（HR=1.63，95%CI 1.02-2.59，p=0.042）。在CCNE1低表达的患者中，CAPE的PFS中位数为9.43，PAL+FUL为8.97（校正HR=0.93，95%CI 0.59-1.48，p=0.762，交互作用p=0.072）。细胞周期素E1蛋白中位数在管腔B和非管腔亚型中高于管腔A型（p＜0.01）。细胞周期素E1蛋白表达不能预测治疗效果（高表达细胞周期素E1的CAPE与PAL+FUL HR=1.17，低表达细胞周期素E1的CAPE与PAL+FUL HR=1.21，交互作用p=0.977）。

结论：肿瘤CCNE1 mRNA的高表达表明患者对palbociclib联合氟维司群有相对耐药性，验证了先前的观察结果，尽管相互作用无统计学意义。细胞周期素E1蛋白表达的评估没有显示预测价值。在高表达CCNE1的肿瘤中加强CDK4/6抑制剂作用的研究治疗是必要的。

Clinical trial information：NCT02028507. Research Sponsor：Pfizer and AstraZeneca.

参考文献：Javier Pascual, et al. CCNE1 mRNA and cyclin E1 protein expression as predictive biomarkers for efficacy of palbociclib plus fulvestrant versus capecitabine in the phase III PEARL study.2021 ASCO. abs 1014.

编译：博鳌恒大国际医院肿瘤内科 杨芳

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科 王建东

【1015】美国CDK4和6抑制剂治疗后进展的HR+、HER2-转移性乳腺癌患者的人口统计学、临床和基因组特征描述

First Author：Fabrice Andre, Gustave Roussy, Villejuif, France

背景：细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂（CDK4和6i）为激素受体阳性（HR +）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（MBC）患者提供了更进一步的治疗。然而，在CDK4&6i +/-内分泌治疗（ET）进展后，对治疗策略的需求尚未得到满足。本分析的目的是通过表征CDK4&6i +/-ET治疗期间疾病进展后的肿瘤活检基因组谱，为开发进展后治疗提供帮助。

方法：这是一项回顾性研究，比较了自2011年1月以来诊断为HR +、HER2- MBC的两个美国患者队列。一个队列在CDK4&6i +/-ET（Cohortpost）治疗进展后接受了活检，而第二个队列接受了活检，这组队列无CDK4&6i治疗的证据（Cohortpre）。使用下一代测序Tempus xT检测分析肿瘤组织，分析595个癌症相关基因。在595例分子学分析的患者中，369例有足够的病历数据符合本分析的条件。描述了转移诊断时和CDK4&6i开始时的患者特征。基因组图谱比较，肿瘤突变负荷（TMB）等连续变量采用Mann-Whitney U检验，P < 0.05有显著性；突变频率等分类变量酌情采用卡方或Fishers精确检验，假发现率（FDR）< 0.2有显著性。

结果：在369例患者中，177例（48%）在Cohortpre，192例（52%）在Cohortpost。总体而言，MBC诊断时的平均年龄分别为59岁和55岁；47%和66%的患者有既往化疗或ET的证据；30%和25%的患者为新发IV期MBC。最常见的活检部位为肝脏，总体发生率为38%（Cohortpre，23%；Cohortpost，52.6%）。xT检测结果表明，Cohortpost患者的TMB显著高于Cohortpre患者（中位数2.92 vs 1.67，P < 0.0001）。两个队列中的肝转移患者亚组（n = 141）显示了相似但不显著的趋势（中位数2.92 vs 2.08，P = 0.0565）。此外，Cohortpost患者的ESR1改变频率高于Cohortpre（突变：32.29% vs  9.60%，FDR < 0.0001；融合：7% vs 3%，P = 0.1420）。未观察到队列之间TP53、CCNE1、CCND1、RB1、CDK4和CDK6的显著差异。

结论：这些结果描述了CDK4&6i +/-ET治疗期间进展后观察到的临床特征和特定基因组改变。进一步的分析将评估耐药时间、突变和转录组特征。这可能有助于理解与CDK4&6i +/-ET相关的进展机制，最终有助于开发进展后的治疗选择。

Research Sponsor：Eli Lilly and Company.

参考文献：Fabrice Andre, et al. Characterizing demographics, clinical, and genomic characteristics for U.S.patients with HR+, HER2- metastatic breast cancer following progression on a CDK4 and 6 inhibitor.2021 ASCO. abs 1015.

编译：博鳌恒大国际医院肿瘤内科 杨芳

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科 王建东

【1016】转移性乳腺癌（MBC）患者中未接受一线CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗的预测因素

First Author：Kimberley T Lee, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL

背景：CDK4/6i改善激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子-2阴性（HER2-）MBC患者一线治疗的生存结果。然而，并非所有符合条件的患者都接受了一线CDK4/6i治疗。我们试图描述与在我们机构治疗的MBC患者中未接受一线CDK4/6i治疗的相关因素。

方法：对2015年5月1日至2019年6月30日在巴尔的摩市（BCi）、巴尔的摩县（BCo）和华盛顿特区（DC）约翰霍普金斯诊所治疗的HR+、HER2- MBC患者进行回顾性队列研究。主要结果是接受一线CDK4/6i治疗。从电子病历中提取临床和人口统计学因素。病人的邮政编码被用来定义低收入社区（LIN）是一个超过10%的家庭收入中位数低于联邦贫困线的地区。进行单变量和多变量logistic回归模型（使用逐步模型选择方法确定）以确定与未接受一线CDK4/6i相关的因素。

结果：211名患者中，203名（96.2%）为女性，133名（63%）为白人，53名（25%）为黑人。中位年龄为58岁（25-90岁）。26%的患者为新诊断的MBC，44%的患者有内脏病变。大约一半，104（49%）是私人保险，83（49%）有医疗保险，15（7.1%）有包括医疗补助在内的管理医疗计划。118例（56%）、43例（20%）和50例（24%）患者分别在BCi、BCo和DC接受治疗。60%（n=126）的患者接受了一线CDK4/6i治疗，并且随着时间的推移，使用率有增加的趋势，2015年有39%的患者接受了一线CDK4/6i治疗，2019年为67%。单变量分析显示，LIN、诊所位置和MBC诊断年份（2015-2017年vs 2018-2019年）与一线CDK4/6i的使用相关。多变量模型包括年龄、种族、诊所位置、LIN和MBC诊断年份。在该模型中，与BCo治疗组相比，BCi治疗组接受一线CDK4/6i治疗为的可能性低58%（OR 0.42，95%CI 0.18-0.95）。2017年或之后诊断为MBC的患者接受一线CDK4/6i治疗的可能性是之前诊断的患者的2.6倍（OR 2.63，95%CI 1.45-4.83）。与非LIN患者相比，LIN患者接受一线CDK4/6i治疗的可能性降低了39%，尽管这不具有统计学意义（OR 0.61，95%CI 0.32-1.13）。

结论：我们发现CDK4/6i用于MBC一线治疗的差异。在巴尔的摩市区接受治疗的患者中观察到使用率较低，来自低收入社区的患者中使用率有下降趋势。这些发现突出了获得口服癌治疗的潜在障碍——成本、患者不信任和/或系统性偏倚。需要开展进一步的工作，查明造成这些差异的多层次因素，并开发资源，克服这些障碍，实现公平利用这些药物。

Research Sponsor：Pfizer.

参考文献：Kimberley T Lee, et al. Predictors of non-receipt of first-line CDK 4/6 inhibitors （CDK4/6i） among patients with metastatic breast cancer （MBC）.2021 ASCO. abs 1016.

编译：博鳌恒大国际医院肿瘤内科 杨芳

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科 王建东

【1017】在雌激素受体阳性（ER+）、HER2阴性的局部晚期/转移性乳腺癌（LA/mBC）患者的Ia/b期研究中，单药giredestrant（GDC-9545）的安全性和活性

First Author：Komal L. Jhaveri, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

背景：靶向ER活性和/或E合成是ER+BC治疗的主要手段，但许多患者在辅助内分泌治疗（ET）期间/之后复发，或通过ESR1突变产生耐药性，这些突变驱动E非依赖性转录和增殖。大多数肿瘤仍然存在ER信号依赖性，患者可能在疾病进展（PD）后对二/三线ET有反应（Di Leo 2010；Baselga 2012）。Giredestrant是一种高效的非甾体口服选择性ER降解剂，具有强大的ER占有率，尽管存在ESR1突变，仍具有活性，在非随机、开放标签、剂量递增和扩大的Ia/b期GO39932研究中± palbociclib治疗耐受性良好（NCT03332797；Jhaveri2019；Lim2020）。我们提供了来自剂量递增和剂量扩大单药giredestrant队列的最新中期数据。

方法：既往接受≤2线治疗后疾病复发/进展的LA/mBC患者，同时满足接受辅助ET治疗≥24个月和/或接受ET治疗的LA/mBC，并从ET治疗中获得临床益处（肿瘤反应/稳定疾病[SD]≥6个月）。患者在D1-28天每天口服10、30、90/100或250mg giredestrant，28天为1周期。患者为绝经后患者（服用≥100mg giredestrant的患者允许使用LHRH激动剂进行药物绝经）。

结果：临床截止时间：2020年7月31日；LA/mBC患者既往治疗线数中位数：1；平均剂量强度：98%。安全/活性：见下表。无不良事件（AE）导致研究停药。无剂量限制性毒性（DLTs）；未达到最大耐受剂量。107例患者中最常见的不良事件：疲劳（22；21%），关节痛（18；17%），恶心（17；16%）；主要为1/2级。相关的3级不良事件很少发生（5；5%）；根据研究者的评估，无4/5级不良事件（5级事件为十二指肠穿孔，发生在因PD停止90/100mg giredestrant治疗后）。8例（7%）出现心动过缓（10mg或30mg 3期剂量无一例发生；所有1级，除外一个250mg的2级；无需中断治疗/减少剂量）。观察各剂量的客观反应和CB。

结论：单药giredestrant在所有剂量下均耐受良好，无DLTs。AEs一般为低级别，符合ETs的预期AEs。在所有剂量下观察临床活性。更新的数据，包括生物标志物和相关数据，会陆续发布。

Clinical trial information：NCT03332797. Research Sponsor：Genentech, Inc.

参考文献：Komal L.,et al. Safety and activity of single-agent giredestrant （GDC-9545） from a phase Ia/b study in patients （pts） with estrogen receptor-positive （ER+）, HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer （LA/mBC）.2021 ASCO. abs 1017.

编译：博鳌恒大国际医院肿瘤内科 杨芳

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科 王建东

【1018】新型选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCA）H3B-6545在雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌中的Ⅰ/Ⅱ期研究

First Author：Erika P. Hamilton, Sarah Cannon Research Institute and Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN

背景：H3B-6545，一种选择性小分子共价ERa拮抗剂，对ER+乳腺癌具有临床前和初步临床活性（Hamilton EP，SABCS，2020）。本研究评估了内分泌治疗无效的转移性ER+、HER2-乳腺癌患者中H3B-6545的活性和耐受性。

方法：患者接受H3B-6545，每日1次，Ⅱ期推荐剂量450mg。Ⅱ期的主要目标是评估客观有效率（ORR）、无进展生存率（PFS）、临床受益率（CBR），次要目标包括安全性。

结果：在试验的Ⅱ期阶段，83名患者接受了450毫克的治疗。此外，在试验的Ⅰ期阶段，有11名患者接受了450毫克的治疗，并纳入本分析。中位年龄为62岁（范围：38-87岁），81%有肝和/或肺转移，转移性疾病先前治疗的中位数字为3（范围：1-8）。分别有85%、80%、72%和50%的患者接受了CDK4/6抑制剂、芳香化酶抑制剂、氟维司群和化疗。58例（62%）在液体活检中检测到ESR1突变，其中10例（11%）和19例（20%）分别有Y537S和D538G克隆突变。截至2021年1月29日，报告≥10%的2级或以上不良事件（AE）为贫血（19%）、疲劳（16%）、恶心（17%）和腹泻（12%）。在≥10%患者中报告的实验室2级或以上异常为肌酐清除率下降（38%）、血红蛋白下降（37%）、胆红素升高（12%）、ALT升高（14%）、AST升高（13%）和肌酐升高（11%）。1级窦性心动过缓（无症状）的AE报告率为34%，2级窦性心动过缓（有症状，无需干预）的AE报告率为5%。2级和3级QTcF延长分别见于2例和3例患者。没有治疗相关死亡。有效性估计如下表所示。在既往接受过大量治疗的患者、有内脏转移的患者和接受过氟维司群、CDK4/6抑制剂和/或化疗的转移性患者中观察到反应。

结论：H3B-6545在既往接受过大量治疗的ER+、HER2- mBC患者中具有可控的安全性和单药抗肿瘤活性。在有ESR1突变的患者中观察到临床活性。

Clinical trial information：NCT03250676. Research Sponsor：H3 Biomedicine / Eisai.

参考文献：Erika P. Hamilton,et al. Phase I/II study of H3B-6545, a novel selective estrogen receptor covalent antagonist （SERCA）, in estrogen receptor positive （ER+）, human epidermal growth factor receptor 2 negative （HER2-） advanced breast cancer. 2021 ASCO. abs 1018.

编译：博鳌恒大国际医院肿瘤内科 杨芳

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科 王建东

【1019】在雄激素受体阳性转移性乳腺癌患者中proxalutamide （GT0918）的Ib期研究

First Author：Huiping Li, Beijing Cancer Hospital, Beijing, China

背景：雄激素受体（AR）是乳腺癌的一个新兴的预后标志物和治疗靶点。AR在60%到80%的乳腺癌中表达。近年来的研究表明，AR信号通路与乳腺癌的发生有关，提示AR信号通路是乳腺癌治疗的一个潜在靶点。然而，目前尚无AR靶向疗法被批准用于治疗乳腺癌。GT0918是AR拮抗剂的一个新的化学实体，可能具有AR下调作用。我们完成了I期的研究并提交了论文。在这里，我们提出了一个多中心，开放标签的Ib期试验，评估GT0918治疗AR阳性转移性乳腺癌的安全性和有效性。主要目的是评价GT0918的疗效。次要目标是评估其安全性和探索相关的生物标志物。

方法：这是I期剂量递增试验的一个扩展研究。在这项Ib期研究中，只有AR阳性的转移性乳腺癌患者入选。所有入选患者均口服GT0918，一天一次，28天为1周期。2周期后安全性和耐受性评估，患者可以选择继续治疗，直到他们出现疾病进展、不能耐受的毒性、死亡或撤回同意。主要疗效指标为8周疾病控制率（DCR）和16周疾病控制率（DCR）。次要疗效终点为无进展生存期（PFS）。

结果：共有45名患者参加了200mg（n=30）和300mg（n=15）剂量的研究。最常见（10%）的治疗相关不良事件（AE）为乏力（42.2%），天冬氨酸转氨酶升高（26.7%），血胆固醇升高（17.8%），丙氨酸转氨酶升高（17.8%），食欲下降（17.8%），血甘油三酯升高（13.3%），血乳酸脱氢酶升高（13.3%），贫血（13.3%），血碱性磷酸酶升高（11.1%），γ-谷氨酰转移酶升高（11.1%），尿路感染（11.1%）。9例（20%）出现3/4级不良事件。未发生治疗相关死亡。8周和16周DCR均为22.2%（n=10）（95%CI 10.08%，34.37%）。所有患者的中位PFS为1.8个月（95% CI 1.8，1.9）。45例中12例（26.7%）为三阴性乳腺癌。中位PFS为1.9个月（95% CI 1.7,9.1），12例患者中有4例（33.3%）>6个月，12例患者中有2例（16.7%）>9个月。

结论：GT0918具有良好的耐受性，可能为AR阳性转移性乳腺癌患者提供潜在的临床获益。这项研究表明AR阳性的三阴性乳腺癌患者有更多的获益。

Clinical trial information：NCT04103853. Research Sponsor：the National Science and Technology Major Project of the Twelfth Five--Year Plan and the National Science and Technology Major Project of the Thirteenth Five-Year Plan.

参考文献：Huiping Li,et al. A phase Ib study of proxalutamide （GT0918） in women with androgen receptor-positive metastatic breast cancer. 2021 ASCO. abs 1019.

编译：博鳌恒大国际医院肿瘤内科 杨芳

审校：上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科 王建东