Science子刊:挑战常规!阻断IL-11有助于药物诱导的肝脏损伤后的肝细胞再生

2021
06/28

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生物谷
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在一项新的研究中,来自新加坡和英国的研究人员证实人类信号蛋白白细胞介素11(IL-11)对人类肝脏细胞有破坏作用,这推翻了之前的假设,即它可以帮助因扑热息痛(paracetamol)中毒而受损的肝脏。这一发现表明,阻断IL-11信号传导可能具有修复肝脏损伤的作用。相关研究结果发表在2021年6月9日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Redefining IL11 as a regeneration-limiting hepatotoxin and therapeutic target in acetaminophen-induced liver injury”。




扑热息痛,也叫对乙酰氨基酚(acetaminophen),是一种广泛使用的非处方止痛药,它的过量使用会导致严重的肝脏损伤,甚至死亡。它是新加坡最常见的涉及有毒物质暴露的药物制剂,而在英国,每年有50000人因扑热息痛中毒而出现在急诊科。如果在用药过量的8小时内使用一种叫做N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)的药物,他们可以得到治疗。然而,再过一段时间,唯一的救治办法可能是进行肝脏移植。


为了找到这种情况的治疗方法,科学家们一直在小鼠身上进行研究。他们的调查已显示,过量的扑热息痛会耗尽肝脏中的抗氧化剂。这导致了线粒体蛋白损伤,引发了一连串的事件,最终导致肝脏损害和肝细胞死亡。进一步的研究表明,以抗体药物的形式给予抗IL11治疗,不仅能逆转肝脏损伤,还能支持肝脏再生,促进肝脏损伤小鼠的生存。这导致了一个想法,即抗IL11疗法可以帮助治疗人类的扑热息痛中毒。


论文共同通讯作者、杜克-新加坡国立大学医学院心血管和代谢疾病项目助理教授Anissa Widjaja说,“我们最近发现,IL-11实际上不利于一种叫做非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)的脂肪肝中的肝细胞功能。这使我们想更详细地了解在扑热息痛毒性的小鼠模型中发生了什么。”


通过使用根据美国国家实验动物研究咨询委员会(NACLAR)指南进行的动物模型,他们发现扑热息痛毒性小鼠模型血清中IL-11的水平很高。进一步的调查显示,IL-11参与了激活导致肝细胞死亡的途径。令人惊讶的是,他们发现小鼠肝脏的反应因给予人类或小鼠IL-11而不同。人类形式的IL-11对肝脏损伤有保护作用,而小鼠形式的IL-11则导致肝细胞死亡。当人类IL-11被施用于具有扑热息痛毒性的小鼠时,它与小鼠内源性IL-11竞争,阻断其受体。正是这种阻断作用保护了小鼠免受肝脏损伤。给予同种物种的IL-11是有害的,因为它没有导致这种竞争和由此产生的阻断作用。



抗IL11疗法有助于药物诱导的肝脏损伤后的肝细胞再生,图片来自Duke-NUS Medical School。


论文共同通讯作者、杜克-新加坡国立大学医学院心血管和代谢疾病项目的Stuart Cook教授说,“这意味着IL-11实际上是一种对肝脏有毒的物质。我们发现,用一种抗体阻断它的细胞受体可以帮助肝脏在受伤后再生。这一发现可能对治疗药物引起的肝衰竭有影响,如果不能进行肝脏移植,这种肝衰竭就可能导致死亡。”


这项研究增加了关于IL-11的越来越多的研究,Cook教授是一位多年来致力于研究这种重要信号蛋白的权威专家。2017年,他与他人共同创办了位于新加坡的Enleofen Bio公司,旨在开发用于治疗人类纤维炎症疾病的一流抗体药物。2019年,作为一家全球领先的治疗纤维化疾病和开发治疗性抗体的制药公司,勃林格殷格翰公司获得了Enleofen公司抗IL11平台的独家许可。


杜克-新加坡国立大学负责研究的高级副院长Patrick Casey教授评论道,“来自基础研究的新见解使科学家们不仅能够测试假设,还能在证据推翻先前的假设时进行修正。Cook教授和他的团队是IL-11方面的主要专家之一,他们的最新发现再次推动了我们在这一研究领域的理解。”


Cook团队如今正在研究IL-11是否会阻碍其他器官(如肾脏)的再生,以及它是否参与了随着年龄增长的组织功能的丧失。


参考资料:
Anissa A. Widjaja et al. Redefining IL11 as a regeneration-limiting hepatotoxin and therapeutic target in acetaminophen-induced liver injury. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aba8146.


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关键词:
扑热息痛,肝细胞,肝脏,药物,小鼠,抗体,疾病,人类

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