慢性肾病中的脂蛋白和脂肪酸

2021
06/28

+
分享
评论
肾世风云
A-
A+

???? 慢性肾病(CKD)存在脂蛋白代谢和体内平衡的改变

???? 脂质代谢的变化促进、调节和/或加速CKD和心血管疾病(CVD)

???? 脂质和脂蛋白异常

    ◾ 包括富含甘油三酯的脂蛋白、低密度脂蛋白和/或高密度脂蛋白和脂肪酸的异常

    ◾ 异常不仅涉及浓度的变化,还涉及分子结构的变化,包括蛋白质组成、小分子的掺入和翻译后修饰

???? 2013年对包括48,429名CKD患者(包括透析和非透析患者)的31项试验进行的荟萃分析发现,他汀类药物治疗可使主要心血管事件的相对风险降低 23%,心血管或所有疾病导致的死亡风险降低 9%

???? 然而,在CKD中开始他汀类药物治疗的益处随着eGFR的下降而减少,并且在CKD5D期患者中没有观察到益处。可能是由于非动脉粥样硬化死亡的竞争风险所致

???? 在CKD患者中观察到的多种脂质和脂蛋白修饰与炎症和氧化过程有关,阐明这些脂蛋白修饰及其下游效应对于理解CKD中CVD的分子机制至关重要。目前正在研究针对分子结构变化,开发新的治疗策略


脂蛋白

???? 脂质作为细胞膜的组成部分,以及细胞内和细胞间信号传导的介质,具有重要的生理作用;且在能源储存和产生方面也至关重要

???? 在血浆中,游离脂肪酸主要与白蛋白结合转运,而甘油三酯和胆固醇在脂蛋白颗粒内转运

???? 脂蛋白包括脂质和蛋白质,以非共价方式聚集形成胶束状颗粒,有疏水核心的胆固醇酯和甘油三酯。脂蛋白外壳由磷脂、未酯化胆固醇的羟基和通常称为载脂蛋白的蛋白质组成????

 


???? 脂质和脂蛋白的代谢包括外源性和内源性途径????

 

外源性途径

脂质在肠道中被吸收 ➡ 脂肪酸与甘油反应形成甘油三酯,胆固醇被酯化形成胆固醇酯 ➡ 甘油三酯和胆固醇在细胞内组装为乳糜微粒 ➡ 通过脂蛋白脂肪酶代谢为乳糜微粒残余物,从其甘油三酯中释放游离脂肪酸 ➡ ①于脂肪细胞中作为能量储存 ② 游离的非酯化脂肪酸被转运到线粒体中,通过β-氧化以供给柠檬酸循环和呼吸链而产生ATP ➡ 进一步代谢形成胆汁酸和胆固醇之前,肝脏通过乳糜微粒残余物受体将乳糜微粒残余物从循环中清除

内源性途径

极低密度脂蛋白(VLDL)在肝脏中产生,其甘油三酯被外周组织中的脂肪酶水解以储存或生产能量 ➡ 这种脂解过程会降低VLDL脂质含量并生成中密度脂蛋白(IDL) ➡ 从高密度脂蛋白(HDL)中摄取胆固醇酯将IDL转化为低密度脂蛋白(LDL),后者要么被肝脏代谢,要么在过量时沉积在外周组织中并被巨噬细胞吸收,引发动脉粥样硬化 ➡ 高密度脂蛋白通过反向胆固醇运输具有心脏保护作用,即从外周组织收集多余的胆固醇,以便在肝脏中运输和清除


???? 脂蛋白颗粒根据其密度进行分类????

???? 不同类脂质和蛋白质组成不同,所含的载脂蛋白也不同

???? 载脂蛋白对脂蛋白代谢和功能中具有重要作用

 


CKD患者的血脂异常

???? 轻度至中度CKD患者存在高胆固醇血症和高LDL胆固醇(LDL-C),肾病性蛋白尿患者中尤为明显。与健康人相比,中期至晚期慢性肾病患者的血脂谱的典型特征包括:

    a 水平的变化:高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低,LDL-C水平不变,甘油三酯水平和甘油三酯丰富的脂蛋白颗粒(VLDL,乳糜微粒,IDL和乳糜微粒残留物)增加

    b 脂蛋白组成发生改变

    ◾ 作为载体,脂蛋白不仅运输脂质,还可以运输小分子,如维生素、激素、尿毒症毒素和microRNA。在疾病状态下,各种成分的比例显著改变

    ◾ 由于肾功能受损导致毒素积累,脂蛋白本省的分子多样性也增加,包括蛋白的翻译后修饰


 

????图示CKD患者的血脂异常


???? CKD患者出现脂质代谢异常的机理:

    a 高密度脂蛋白成熟受损 ➡ CKD患者的HDL-C水平降低

    b LDL清除降低

    c 脂蛋白脂肪酶(LPL) (载脂蛋白C-III(ApoC-III)和ApoC-II水平的变化调节LPL活性) 和/或肝甘油三酯脂肪酶(HTGL)的活性降低 ➡ 富含甘油三酯(TGR)的脂蛋白(如VLDL、IDL和乳糜微粒(CM))的分解代谢减少 ➡ 低密度脂蛋白生成减少

    d ① 甘油三酯脂解减少 ② VLDL受体(VLDLR)和LDL受体相关蛋白(LRP)的低表达损害TGR脂蛋白的清除 ➡ 增加甘油三酯和TGR-脂蛋白血清水平

    e ① 脂蛋白(a)(Lp(a))清除率降低 ②肝脏中蛋白质合成的总体增加 ➡ Lp(a)增加

    f 游离脂肪酸 (FFA) 水平升高


???? 脂蛋白水平和组成的变化可能会影响CKD的病理生理过程和心血管风险。CKD中脂肪酸的分布和代谢也发生改变,这些脂肪酸代谢的失调也会导致进一步的肾脏损伤



1

高密度脂蛋白

 

???? 来自健康个体的HDL具有重要的心脏保护功能

    ◾ 通过反向胆固醇转运,载脂蛋白ApoA-I与HDL结合酶卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT) ,对氧磷酶1(PON1)的作用

    ◾ HDL还具有很强的抗氧化作用

???? CKD患者的HDL-C水平低于健康个体????

 


    ◾ HDL主要载脂蛋白成分ApoA-I 的生物合成减少

 

????图示northern blot,与正常大鼠(NL)相比,慢性肾衰大鼠(CRF)肝脏apoAI mRNA水平显著减少


    ◾ CKD患者由于LCAT的表达减少 ➡ HDL成熟受损

 


???? 在一般人群中,血清HDL-C水平与心血管风险之间呈负相关,然而在CKD中,较高的HDL-C水平与降低的心血管风险无关????,特别在晚期患者中

 


???? 与非CKD患者相比,HDL组成的变化也可能是CKD患者HDL与心血管风险之间相关性改变的基础

    ① 结合的小分子

        ◾ 小分子代谢副产物和尿毒症毒素,如不对称二甲基精氨酸(ADMA),会调节脂蛋白结构并改变CKD患者脂蛋白的心血管特性

        ◾ ADMA及其结构异构体对称二甲基精氨酸(SDMA)与心血管转归和肾功能异常呈负相关

        ◾ SDMA在CKD患者的HDL中积累 ➡ 胆固醇efflux能力下降 ➡ 心脏保护能力降低????,血清SDMA水平和SDMA掺入HDL的程度可预测患者的心血管风险

 


        ◾ 富含SDMA的HDL作为一种损伤相关分子模式并激活Toll样受体2(TLR2),后者将异常HDL与先天免疫激活、内皮损伤和功能障碍、氧化应激和高血压联系起来????

 


    ② 蛋白质组成改变????

        ◾ 与HDL结合的保护蛋白,如ApoA-I、LCAT和PON1不仅在肾衰竭患者的循环水平显著降低;且与HDL颗粒结合的ApoA-I,APOM和PON1在透析患者中也显著减少

        ◾ 从CKD5期患者中分离出来的HDL中,血清淀粉样蛋白A1(SAA1), ApoA-IV和ApoC-III水平升高;高水平结合SAA1和ApoC-III的HDL与降低的HDL胆固醇efflux的能力相关

 


    ③ 翻译后修饰

        ◾ HDL可以通过氨甲酰化,氧化,糖基化,硝化,氯化和同型半胱氨酸化,致使防护性能的丧失

 

左图示与健康对照者相比,终末期肾病(ESRD)患者的高密度脂蛋白(HDL)氨基甲酰化水平明显升高,右图示氨基甲酰化 HDL(C-HDL) 降低内皮迁移率(右A)、血管生成(右B)和增殖(右C)


        ◾ 氧化的HDL可以通过TLR4、CD36和凝集素样氧化LDL受体1(LOX1)诱导氧化应激和炎症信号传导,并引发内皮功能障碍、巨噬细胞凋亡和平滑肌钙化


????图示与健康人相比,CKD患者HDL变化总结

 


2

低密度脂蛋白

 

???? 在一般人群中,高水平的小而密的LDL-C(sdLDL)和总LDL-C水平与冠心病风险增加相关

???? CKD患者的小而密的LDL-C水平高于健康对照;浓度随着肾小球滤过率的下降而增加,且与心血管事件相关

 

????图示具有高水平(左)和高比例(右)的sdLDL CKD患者生存率低


???? 2016年对28项随机对照试验的荟萃分析表明,他汀类药物介导的LDL-C降低可能主要有益于降低 CKD2-3期的动脉粥样硬化CVD风险。这种保护的丧失可能是由于晚期CKD患者非血管性死亡的竞争风险所致????

 


???? 翻译后修饰

    ◾ 与HDL相同,LDL可以通过氨甲酰化,氧化,糖基化,硝化,氯化修饰

        ① 抑制与LDLR的结合,影响肝脏中脂质的去除

        ② 这些修饰通过不同的清道夫受体促进细胞摄取,例如清道夫受体A1(SR-A1), SR-A2, 凝集素样氧化LDL受体1(LOX1)和CD36 ➡ 触发促炎和促动脉粥样硬化过程

    ◾ 与肾功能正常的个体相比,CKD患者的血浆中存在高水平的氨基甲酰化LDL(cLDL),体外试验显示cLDL对人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)中诱导的形态学变化和细胞死亡????

 


????图示与健康人相比,CKD患者LDL变化总结

 


3

甘油三酯和极低密度脂蛋白

 

???? CKD中富含甘油三酯的脂蛋白水平增加的原因:分解代谢减少

ApoC-III水平增加(LPL 抑制剂)????以及ApoC-II (脂蛋白脂肪酶(LPL)激活剂) 与ApoC-III的比率降低 ➡ 导致CKD中LPL的活性降低

 


???? 在CKD各期中,在CKD3-4期检测到高甘油三酯与心血管风险增加之间存在关联,但这种关联随着肾功能降低而下降,并且在CKD5期中不存在????

 


???? 相反,在接受血液透析的患者中,较低的甘油三酯与HDL-C的比率,以及较低的非HDL-C和较低的非HDL与HDL-C的比率与心血管死亡率和总体死亡率增加有关????

 


4

脂蛋白(a)

 

???? 脂蛋白(a) (Lp(a)) 是一种LDL样脂蛋白,含有与ApoB-100共价结合的Apo(a),具有促炎性

???? 肾病综合征患者的Lp(a)水平均高于对照组,这可能是由于肾病蛋白质丢失引发肝脏蛋白质合成增加????

 


???? 通过降低Lp(a)降低心血管风险的功效仍有待证实。生活方式干预或他汀类药物治疗不能降低Lp(a) 浓度,其他降脂药物,包括PCSK-9抑制剂,如alirocumab或evolucumab和烟酸,除了可降低Lp(a)浓度外,同时也具有降低胆固醇的能力


5

游离脂肪酸

 

???? 脂肪酸亚类

    ◾ 脂肪酸根据其化学碳氢结构中双键的存在分为饱和(SFA)、单不饱和(MUFA)或多不饱和(PUFA)脂肪酸

???? 与健康对照相比,CKD患者血清中游离脂肪酸的总水平增加。具体而言,饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸增加,而多不饱和脂肪酸水平似乎大多降低

???? 多项研究将饱和脂肪酸与促炎和细胞损伤作用联系起来,而保护功能则归因于不同的单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸

???? 脂肪酸代谢受损

    ◾ 非酯化脂肪酸是肾脏的主要能量来源,尤其是近端小管上皮细胞,线粒体密度高

    ◾ 脂肪酸的细胞摄取由CD36和脂肪酸结合蛋白介导,或通过白蛋白相关脂肪酸的内吞作用发生

    ◾ 在线粒体中,脂肪酸通过脂肪酸的β-氧化分解以产生能量

    ◾ 根据脂肪酸血浆水平以及细胞摄取和代谢之间的平衡,脂肪酸也可能在组织中积累。这种积累与脂肪毒性和病理结果有关

 

????图示在CKD患者中观察到肾小管上皮细胞内脂质积累


    ◾ 然而有研究提示并不是细胞内脂质积累本身引起细胞毒性,而是脂肪酸的β-氧化受损和线粒体脂肪酸过载才是肾损伤、炎症和纤维化的基础

 

????图示不同干预对NRK-52E细胞(大鼠小管上皮细胞)线粒体功能的影响。A-B:暴露于含游离脂肪酸(FA)的24小时后,NRK-52E细胞表现出线粒体功能下降,包括基础呼吸、ATP 转换、最大和储备呼吸能力;C-D:暴露于无FA白蛋白24小时后,对线粒体呼吸参数和能量学没有任何显著影响;E-F:接触棕榈酸酯(一种饱和脂肪酸)导致线粒体能量参数更显著下降


????图示不同脂肪酸和脂肪酸代谢受损导致肾脏炎症,纤维化和细胞损伤的机制

 

a 由于脂肪酸过载和/或脂肪酸β-氧化(FAO)受损引起的线粒体过载 ➡ 氧化应激、纤维化和肾脏损伤

b 脂肪酸亚类对线粒体功能障碍、细胞损伤和炎症的影响不同。饱和脂肪酸(SFA,如棕榈酸酯)诱导线粒体应激,而单不饱和脂肪酸(MUFA,如油酸酯)增加FAO,从而防止SFA诱导的损伤。酰基辅酶A去饱和酶(SCD)可将SFA转化为MUFA

c 将脂肪酸整合到甘油三酯和脂滴中可以防止脂肪酸诱导的细胞毒性。SFA,如棕榈酸酯的细胞脂毒性也与其难以掺入甘油三酯有关


 
 


???? 上文总结了CKD患者中血脂异常的当前数据,包括观察到的脂质、脂蛋白和脂肪酸的水平和分子变化

???? 在CKD中,脂蛋白水平改变、组成成分的变化和蛋白修饰的改变将HDL从抗炎分子转化为促炎分子,并增强LDL的促炎特征。因此HDL成分和功能潜力,而不是HDL-C水平,决定心血管风险。新疗法应针对HDL功能而不是HDL-C水平

???? 失调的脂肪酸代谢和线粒体功能障碍不仅对心脏产生负面影响,而且还通过促进炎症和纤维化而导致肾脏病变。正在进行的临床研究将评估如何直接针对线粒体功能和氧化应激,从而改善微血管内皮功能,炎症和氧化应激标志


Ref

1 Nat Rev Nephrol. 2021 May 10. doi: 10.1038/s41581-021-00423-5

2 Atherosclerosis 234, 42–46 (2014)

3 Nephrol. Dialysis Transplant. 14, 1462–1466 (1999)

4 J. Intern. Med. 277, 552–561 (2015)

5 J. Am. Soc. Nephrol. 25, 1073–1082 (2014)

6 Eur. Heart J. 38, 1597–1607 (2017)

7 Immunity 38, 754–768 (2013)

8 Am. J. Physiol. Renal Physiol. 310, F511–F517 (2016)

9 BMC Nephrol. 17, 143 (2016)

10 Lancet Diabetes Endocrinol. 4, 829–839 (2016)

11 Kidney Int. 68, 173–178 (2005)

12 J. Clin. Lipidol. 13, 744–753.e715 (2019)

13 J Am Heart Assoc. 7, e009096 (2018)

14 J. Lipid Res. 59, 577–585 (2018)

15 Am. J. Physiol. Renal Physiol. 306, F896–F906 (2014)


by 肾世风云 · 钟钟


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
慢性肾病,甘油三酯,脂蛋白,脂肪酸,CKD,HDL,胆固醇,心血管,细胞

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!