40项研究结果证实:间充质干细胞治疗糖尿病肾病前景可期

2021
06/25

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大部分糖尿病患者都伴随着慢性肾脏疾病,糖尿病肾病(DKD)是一种十分常见的糖尿病并发症,可导致终末期肾脏疾病,增加过早死亡的风险,目前除了改善糖尿病护理外,还未有可行的治疗措施[1]。

△我国糖尿病肾病治疗率不足50%

日前,《干细胞转化医学》杂志发表了一篇论文,通过对40项相关研究进行整理和归纳,总结了关于干细胞及其衍生产物在糖尿病肾病中的效果,探讨了相关因素对治疗结果的影响,综合分析后获得的结论是,细胞治疗有利于改善糖尿病动物的肾脏功能,为进一步临床治疗糖尿病肾病提供了证据[2]。


干细胞及其衍生物被用来治疗糖尿病肾病

研究表明,多种干细胞及其产物在治疗糖尿病肾病中表现为有效性,包括间充质干细胞(MSC)、脐带和羊水干细胞(UC/AF)、非间充质干细胞/基质细胞(non-MSC)和细胞产物——外泌体、细胞外囊泡、微囊泡或条件培养基。
其中间充质干细胞研究最为广泛。间充质干细胞的自我更新和适应能力强,以及低免疫原性等特点使其在移植治疗领域获得成功。接受异种移植间充质干细胞的糖尿病模型动物血清肌酐和尿素明显降低,糖尿病引起的肾小球硬化等组织学改变得到改善,蛋白尿减少。


研究还发现,其他细胞类型在改善肾脏预后方面有同样的效果,脐带和羊水干细胞可以减少肌酐、纤维化、炎症以及蛋白尿;骨髓干细胞在减少肾小球/间质纤维化和氧化应激方面同样有效;细胞产物(细胞外囊泡和条件培养基)的抗纤维化效果明显,甚至优于细胞输注法[2]。

图片来自文献2
间充质干细胞改善肾脏功能

不同的细胞治疗改善肾脏功能的机制不同,以间充质干细胞为例,大量研究表明间充质干细胞可改善DKD临床相关指标的严重程度,包括蛋白尿;血清肌酐/尿素;肾小球肥大、系膜扩张、硬化;足突数;还有肾小管损伤和间质纤维化等[3]。

间充质干细胞改善肾功能依赖于其强大的旁分泌作用,通过释放细胞外小泡,促进细胞与细胞的相互作用,重新激活内源性肾脏修复系统。

图片来自参考文献[4]
在损伤的肾脏中,间充质干细胞释放抗纤维化和抗凋亡因子——肝细胞生长因子HGF、促血管生成因子——血管内皮生长因子,和抗炎因子——吲哚胺2,3脱氧酶;前列腺素E2,减少受损肾脏的肾小球硬化、间质纤维化和氧化应激。

同时间充质干细胞还具有免疫调节作用,下调促炎因子,减少巨噬细胞与单核细胞浸润;此外,凋亡的间充质干细胞被巨噬细胞吞噬,促进了巨噬细胞向抗炎表型转变,上调抗炎因子IL-10,抑制肾小管间质炎症反应[4]。
除了糖尿病肾病,间充质干细胞修复肾脏作用已经在一些肾脏疾病的动物模型中得到证实,包括肾血管性疾病、狼疮性肾炎、化疗诱导肾损伤、急性肾损伤和肾移植。
干细胞治疗糖尿病肾病的临床进展

在过去十年中,关于糖尿病肾病的研究项目增加两倍多,已经证实干细胞疗法可以改善糖尿病动物的肾功能,不过全球范围内干细胞治疗糖尿病肾病的临床试验仍处于早期阶段。
在一项随机、安慰剂对照、剂量递增临床研究中,将同种异体间充质前体细胞(MPC)组成的细胞产品rexlemestrocel-L,单次静脉输注在30名糖尿病肾病成人患者中。12周和24周随访的结果表明,干细胞治疗无急性不良事件发生,表现为安全性。而且与接受安慰剂的受试者相比,接受细胞输注的受试者在随访期间的eGFR下降幅度更小,肾脏损伤幅度降低[5]。

图片来自参考文献[5]
最近,来自多个欧洲国家(英国,比利时、荷兰、德国和意大利)启动了一个项目NEPHSTROM ,该项目将进行多地点、双盲随机和剂量递增的的I/II期临床试验,评价间充质干细胞治疗糖尿病肾病的安全性,同时证明单一间充质干细胞治疗对糖尿病肾病五个主要方面的潜力——高血压、炎症、纤维化、氧化应激和蛋白尿,为那些有最佳药物干预、但仍存在进行性蛋白尿的糖尿病肾病患者带来了希望。

未来研究方向

目前,大量实验数据为干细胞治疗糖尿病肾病的临床试验提供了理论基础。为了使间充质干细胞和其他干细胞疗法在未来广泛应用于糖尿病肾病,还需开展更多的研究工作,包括:
1干细胞治疗糖尿病肾病动物模型功效的进一步验证和作用机制研究; 
2鉴定与糖尿病肾病不同阶段和体内间充质干细胞作用机制相关的生物标志物,以及开展II/III期临床试验;
3在不同严重程度的糖尿病肾病中,选择性使用不同组织来源的细胞/产物和不同的给药剂量来开发最佳修复策略,从而使新型细胞疗法在人类糖尿病肾病中成功的进行临床转化。
传统方法治疗肾病的结果尚不尽人意,干细胞技术凭着它强大的免疫抑制效果、抗炎特性和分化潜能等,成为了糖尿病肾病治疗的热点研究方向,相信未来会取得更大的突破。
参考文献:
[1] Thomas MC, Brownlee M, Susztak K, Sharma K, Jandeleit-Dahm KA, Zoungas S, Rossing P, Groop PH, Cooper ME. Diabetic kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2015 Jul 30;1:15018.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27188921/
[2] Hickson LJ, Abedalqader T, Ben-Bernard G, Mondy JM, Bian X, Conley SM, Zhu X, Herrmann SM, Kukla A, Lorenz EC, Kim SR, Thorsteinsdottir B, Lerman LO, Murad MH. A systematic review and meta-analysis of cell-based interventions in experimental diabetic kidney disease. Stem Cells Transl Med. 2021 Jun 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34106528/
[3] Griffin TP, Martin WP, Islam N, O'Brien T, Griffin MD. The Promise of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016 May;16(5):42.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27007719/
[4] Griffin TP, Martin WP, Islam N, O'Brien T, Griffin MD. The Promise of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016 May;16(5):42.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27007719/
[5] Packham DK, Fraser IR, Kerr PG, Segal KR. Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells (MPC) in Diabetic Nephropathy: A Randomized, Placebo-controlled, Dose Escalation Study. EBioMedicine. 2016 Oct;12:263-269.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

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关键词:
糖尿病肾病,干细胞,蛋白尿,治疗,因子,产物,动物,临床

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