自免 | 风湿性关节炎治疗和开发现状

2021
06/22

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正常情况下,免疫系统能帮助人们战胜疾病;然而,自身免疫性疾病患者则没有这么幸运,他们的免疫系统错误地向健康组织发起攻击,并对身体造成损害,从而形成疾病。

背景介绍


正常情况下,免疫系统能帮助人们战胜疾病;然而,自身免疫性疾病患者则没有这么幸运,他们的免疫系统错误地向健康组织发起攻击,并对身体造成损害,从而形成疾病。


自身免疫病疾病的机制十分复杂,尚未被研究透彻,主要诱因包括隐蔽抗原的释放、自身抗原的改变、免疫调节的异常等,目前尚无根治手段。女性的发病率普遍高于男性。


自身免疫病的发病机制(来源:粤开证券)


在自身免疫疾病的药物治疗上,就算是对于这一领域并不熟悉的人,相信也听闻过“药王”修美乐(阿达木单抗),一款用于治疗类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病(Ps)等多种自身免疫性疾病的全人源抗肿瘤坏死因子ɑ(TNF-ɑ)单克隆抗体。直至2020年,修美乐已经连续9年蝉联全球药品销售冠军,而自身免疫疾病用药市场也一度被誉为继肿瘤之后的下一个金矿。


图片来源:fiercepharma


风湿性关节炎


自身免疫性疾病种类繁多,已有超过 80 余种,涵盖风湿免疫病、自身免疫性肝病、胃肠道疾病、肾脏疾病、中枢神经系统自身免疫病等。


风湿免疫病作为自身免疫疾病的一种,主要侵犯骨、关节及周围软组织。例如类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、干燥综合征等,均属于风湿免疫疾病的范畴。

常见的风湿免疫性疾病(来源:粤开证券)


大多数风湿性疾病患者的预期寿命缩短,死亡率上升;其中,类风湿关节炎(RA)这种关节疾病可能会使患者的预期寿命缩短10~15年。据悉,类风湿关节炎在人群中的发病率约为1%,全球至少有3000余万患者,主要影响女性,会增加患心脏病、淋巴瘤、糖尿病、中风和肺病的风险。当然,类风湿关节炎也与其他自身免疫性疾病一样,患该病的患者的寿命因人而异,如果病情控制得好,有些患者也能带病生存到八九十岁。


根据Global Market Insights的披露,RA发病率的上升以及老年人口基数的增长推动了该疾病领域市场增长,预计从2019年到2025年,类风湿性关节炎的市场规模将显著增长。


RA会导致关节内和周围的疼痛和肿胀,通常首先影响手和脚,但也可能会影响身体的任何关节。 这种慢性、系统性、自身免疫性疾病以慢性侵蚀性关节炎为主要特征,以此造成进行性骨质破坏,最终导致关节畸形和关节功能障碍以及行动能力丧失。


目前,RA 的发病机制尚未完全明确,病程主要具有四个发展阶段(急性期、亚急性期、慢性期和缓解稳定期)。同时,RA患者也容易产生很多并发症,例如心脏病,RA肥胖的人群患糖尿病和高血压的风险也更高。


当然,科学界也在不断探索该疾病的发病机制。近年来,RA领域多篇关于新型细胞、分子和通路等的突破性发现被相继发表在Nature、NEJM等前沿期刊上。


对于RA,该行业领域已经有广泛的治疗方法,治疗的选择取决于疾病的阶段和严重程度。目前临床治疗 RA 的主要方法包括:药物治疗、外科治疗、物理治疗及替代疗法;而控制炎性疾病进展,降低致残率是目前 RA 临床治疗最主要的问题。


RA治疗策略


在过去的几十年中,RA的患病率急剧上升,尤其是在高收入国家,在预测的时间范围内这种趋势可能还会保持下去。随着疾病的流行,人们越来越意识到早期诊断和及时治疗的益处。


根据药物类别,类风湿关节炎药物市场可细分为糖皮质激素、非甾体类抗炎药(NSAID)、改善病情的抗风湿药物(DMARDs)等。其中DMARDs在2018年占据了市场很大的收入份额。


  • 改善病情的抗风湿药物(DMARDs)


DMARDs可以减缓类风湿性关节炎的进展,保护关节和其他组织免受永久性损伤。RA 患者一经确诊,应尽早开始DMARDs治疗。目前,DMARDs 可分为三类:传统合成 DMARDs(csDMARDs)、生物制剂 DMARDs(bDMARDs)及靶向合成 DMARDs(tsDMARDs)。


其中,csDMARDs 药物是风湿免疫的经典用药,根据《中国类风湿关节炎诊疗指南》推荐,首选甲氨蝶呤单药治疗,存在甲氨蝶呤禁忌时,则考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶。发展至今,从 早 期的 单 药 治 疗 到csDMARDs+bDMARDs、csDMARDs+tsDMARDs 的联用方案, csDMARDs 始终活跃在风湿免疫治疗的最前线。


DMARDs 药物分类(来源:粤开证券)


去年11月,美国风湿病学会(ACR)年会上发布了新版类风湿关节炎(RA)治疗推荐意见(草案),该草案包括DMARD在初治的低疾病活动度和中高疾病活动度RA患者中的用药指导、甲氨蝶呤用药选择、未达标患者治疗建议、药物减量及特殊人群用药六个方面的推荐意见。


  • 非甾体抗炎药(NSAIDs )


NSAIDs 是不含甾体结构的解热镇痛抗炎药,在RA的治疗中具有缓解疼痛,减轻炎症的作用。由于其在控制病情方面的作用有限,常与DMARDs同服。常用的NSAIDs 包括布洛芬和萘普生钠。


  • 糖皮质激素


糖皮质激素具有调节免疫和抗炎作用,可减轻炎症和疼痛,减缓关节损伤。常用的此类药物包括甲基强的松龙、强的松、地塞米松等。


长期应用激素类药物可引起骨质疏松等副作用,结合去年ACR年会上发布的新版RA治疗推荐意见(草案),糖皮质激素RA治疗中应采用小剂量、短疗程,且同时使用DMARDs。


总的来说,治疗RA时,NSAIDs和糖皮质激素等药物消炎止痛作用快速,DMARDs 药物则起效慢,但是,NSAIDs和糖皮质激素等药物不能从根本上治疗RA,而DMARDs 药物能够从根本上抑制组织和关节的进行性损伤,持续缓解或阻止病情发展 。


生物制剂及靶向药物是未来趋势


尽管目前在国内外RA临床治疗指南中,均推荐以甲氨蝶呤为代表的csDMARD作为RA治疗的标准,但对于csDMARD不能控制的患者,与bDMARD或tsDMARD的联用则显得尤为重要,


bDMARDs和tsDMARDs近年来一直是热门领域,也逐渐成为临床和市场的主要角色。bDMARDs主要靶向于病情发展中的炎症细胞因子,代表药物包括持续占领“药王”地位的阿达木单抗在内的TNF-α抑制剂以及IL-6 抑制剂等;tsDMARDs 主要代表有基于JAK-STAT 信号通路的JAK抑制剂等。


Evaluate Pharma曾预测了2022年全球RA治疗药物销售TOP5,其中bDMARD占据绝对优势,而随着一些代表性bDMARD产品的专利到期后生物类似药的上市,bDMARD领域的竞争也愈发激烈,以JAK为代表的tsDMARD领域则大有赶超之势,在其预测的2022年最具潜力的RA治疗在研药物中,ABT-494和Filgotinib均为JAK抑制剂。


另外,从以上表格中不难看出,在bDMARDs和tsDMARDs领域,TNF-α、IL-6、JAK这几个靶标几乎囊括了所有这些的热门产品。在创新药的浪潮中,我国风湿免疫领域的研究热情同样高涨,一大批生物医药企相继奔赴风湿免疫新药研发的赛场,同时也涌现了不少优秀的产品。


参考出处:

1.https://www.gminsights.com/industry-analysis/rheumatoid-arthritis-therapeutics-market

2.https://www.gminsights.com/industry-analysis/rheumatoid-arthritis-drugs-market

3.https://www.fiercepharma.com/special-report/top-20-drugs-by-2020-sales

4.Evaluate Pharma

5.中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志,2018,57(4):242-251.

6.王静,赵庆杰,卓小斌, 等.类风湿性关节炎的治疗药物研究进展[J].药学实践杂志,2019,37(6):485-490.

7.方霖楷,黄彩鸿,谢雅,等.类风湿关节炎患者实践指南[J].中华内科杂志,2020,59(10):772-780.

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关键词:
类风湿关节炎,甲氨蝶呤,风湿性,关节炎,抑制剂

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